A szérumban mért HIV-1 RNS szintek és az AIDS kifejlődéséig eltelt idõ közötti összefüggés a Multicentrikus Hemofilia Cohort Vizsgálatban

Nyomtatóbarát változatKüldés e-mail-benPDF
Cikk: 
O'Brien T.R. és mtsai - JAMA 276, 105, 1996

A HIV-1 mennyiségét a fertõzöttek vérplazmájában a HIV-1 RNS mérése utján határozzák meg, és ez a meny-nyiség szoros összefüggésben áll a HIV-1 szaporodásának mértékével a fertõzött egyénben. A HIV-1 RNS szint a fertõzés utáni akut szakban igen magas értéket ér el, amely a tünetmentes stádiumba való átmenetel után drámai mértékben, századrészére, ezredrészére lecsökken. Egy adott egyénben ezután a tünetmentes stádium során ez a szint gyakorlatilag állandó marad, és az AIDS kifejlõdéséig ritkán nõ e konstans érték tízszerese fölé. Ha azonban, a különbözõ fertõzött egyének a HIV-1 RNS konstans értékeit hasonlítjuk össze, akkor közöttük ezerszeres vagy még nagyobb különbséget is találhatunk. Igen lényeges annak a tisztázása, hogy van-e összefüggés a tünetmentes szak elején mért konstans HIV-1 RNS szint és a betegség további lefolyása között. Korábbi vizsgálatok (Henrard et al, JAMA 274, 554, 1995., Mellors et al, Ann. Intern. Med. 122, 573, 1995) arra mutattak, hogy a magas HIV-1 RNS szintre "beállt" egyénekben gyorsabbam fejlõdik ki az AIDS.
 
Szerzõk most a HIV-fertõzötteknek egy olyan csoportjában igyekeztek e kérdésre választ találni, akiknél a szerokonverzió idõpontja ismert, vagy legalábbis kielégítõ pontossággal becsülhetõ volt. A Multicenter Hemophilia Cohort Studyt 1982-ben indították, de a csoport egyes tagjaitól már korábbról is rendelkezésre állt vizsgálati minta. A vizsgálatban 13 USA-beli és 4 európai hemofilia központ vett részt. Jelen analízist 165 HIV-fertõzött betegen végezték el. Közülük 131-ben ismert volt az utolsó szeronegativ és az elsõ szeropozitiv minta levétele között eltelt idõ, így a szerokonverzió idõpontja aránylag pontosan volt becsülhetõ. A többi betegnél statisztikai módszerrel határozták meg a szerokonverzió valószínû idõpontját.
 
A HIV-1 RNS mérést a szerokonverzió becsült idõpontja után 12-36 hónappal levett szérummintákban végezték el. A vizsgálatban résztvevõ betegeknél 6-12 hónapos idõközökben végeztek ellenõrzõ vizsgálatokat. A betegség lefolyásának gyorsaságát a szerokonverzió becsült idõpontjától az AIDS diagnózis felállításáig, ill. a beteg haláláig eltelt idõ alapján határozták meg. Ha a beteg még élt az utolsó vizsgálat során, és AIDS se fejlõdött ki nála, akkor a szerokonverzió és az e vizsgálat között eltelt idõt vették alapul a számításnál.
 
A HIV-1 RNS szintet az Amplicor HIV Monitor Assay segítségével mérték, amely a 200-egymillió kópia/ml tartományban teszi lehetõvé a meghatározást.
 
Eredmények
A betegek 89%-ának A hemophiliája volt, az analízisben szereplõ betegek többségében (73,9%) a szero-konverzió 1982-83-ban, 9,7%-ukban 1979 és 1981 között, míg 16,4%-ukban 1984-ben vagy ezután következett be. Ebben az idõpontban 94 beteg (57%) 1-17 éves, 45 beteg (27,3%) 18-34 éves, 26 beteg (15,8%) pedig 35-66 éves volt. A szerokonverzió és a HIV-1 RNS-re vizsgált minta levétele közötti idõ 12-36 hónap (medián: 27 hónap), a szerokonverziótól számított követési idõ mediánja 114 hónap volt.
 
A 165 beteg HIV-1 RNS szintjének medián értéke 5871 kópia/ml volt. A betegek 2,4, ill. 9,1%-ának volt 200 kópia/ml-nél kevesebb, ill. 200-999 kópia/ml közötti HIV-1 RNS szintje. A betegek csaknem felében (49,7%) 1000-9999 kópia/ml, 33,3%-ukban 10 000-99 999 kópia/ml RNS értéket mértek. Extrém magas (100 000-999 999 kópia/ml) RNS értékek aránylag ritkán (4,8%) fordultak elõ, és csak egy betegben mértek 1 millió kópia/ml fölötti HIV-1 RNS szintet. A három korosztály (1-17, 18-34, 35-66 évesek a szerokonverzió idején) között szignifikáns eltérést csak a legidõsebb korcsoport esetében észlelték, akiknek HIV-1 RNS szintje átlagosan kétszerese (p=0,02) volt a két fiatalabb korcsoportban mértnek.
 
Igen lényeges információ, hogy 62 egyénben két, a szerokonverzió után 12-36 hónappal levett szérummintában is meg tudták mérni a HIV-1 szintet. A két mérés medián értéke 6967, illetve 6165 kópia/ml. volt, a betegek túlnyomó többségében a két érték között nem mutatkozott tízszeresnél nagyobb különbség és a többiben sem haladta meg a százszorost.
 
A HIV-1 RNS érték igen jól elõre jelezte az AIDS kifejlõdéséig eltelt idõtartamot. Tíz évvel a szero-konverzió után AIDS a 100 000 vagy ennél nagyobb kópia/ml RNS szintû betegek 72%-ában (az AIDS kifejlõdéséig eltelt idõ medián értéke: 97 hónap), a 10 000-99 999 kópia/ml RNS szintû betegek 52%-ában (medián 120 hónap), az 1000-9999 kópia/ml RNS szintû betegek 23%-ában (medián érték: 155 hónap) és az 1000 kópia/ml-nél alacsonyabb RNS szintû betegek között egyetlen esetben sem fejlõdött ki (p<0.001). A különbség akkor is megmaradt, ha csak az 1987 márciusa elõtti idõszakot vették figyelembe amikor az AZT kezelést és Pneumocystis carinii pneumonia profilaxist még csak igen kevés betegnél alkalmazták. A betegek életkora a szerokonverzió idején, és a HIV-1 RNS szint egymástól függetlenül jelezték elõre az AIDS kifejlõdését.
 
Az AIDS kifejlõdéséhez hasonlóan, szoros összefüggést találtak a betegek HIV-1 RNS szintje és a betegek túlélése között is (p=0,03).
 
Összehasonlították a HIV-1 RNS szint és a CD4+ sejtszám prediktív értékét és egymáshoz való viszonyát is. A CD4+ sejtszámot a szerokonverzió után 37-60 hónappal mért értékek alapján analizálták és a sejtszám meghatározás, illetve az AIDS diagnózis felállítása közötti idõt vették figyelembe a számításnál. Ennek a számítási módnak az alkalmazásával az 1000 kópia/ml-nél alacsonyabb HIV RNS szintû betegekhez hasonlítva, az AIDS kifejlõdésének kockázata 3,7-szeres volt az 1000-9999 kópia/ml számú, és 6,4-szeres a 10 000 kópia/ml vagy ennél magasabb HIV-1 RNS szintû betegekben. Hasonló erõsségû, bár kevésbé konzisztens volt a CD4+ sejtszám prediktív értéke is; a ?500/m l CD4+ sejtszámú csoporthoz hasonlítva az AIDS kifejlõdésének kockázata a 200-499/m l CD4+ sejtszámú betegeknél 2,1-szeres, a 100-199/m l CD4+ sejtszámú betegekben 1,5-szörös és a 100/m l-nél kisebb CD4+ sejtszámú betegeknél 5,3-szoros volt.
 
134 betegnél lehetett megvizsgálni azt, hogy megfelelnek-e a tartósan tünetmentes (long term non-progressor) kritériumnak. Ez is szignifikáns összefüggést mutatott a tünetmentes szak kezdetén mért HIV-1 RNS szinttel: 4/17 (23,5%) 1000 kópia/ml-nél alacsonyabb HIV-1 RNS szintû, de csak 8/117 (6,8%) 1000 kópia/ml-nél magasabb beteget lehetett tartósan tünetmentesnek nyilvánítani. A tartósan tünetmentesek HIV-1 RNS szintjének medián értéke 2230 kópia/ml, míg a többi betegé 6679 kópia/ml (p=0,001) volt.
 
Megbeszélés
Szerzõk szerint azért, mert a vizsgálandó mintákat elõzetesen nem szelektálták, a jelen vizsgálatban kapott eredmények alkalmasak a szérum HIV-1 RNS szintek populáción belüli eloszlásának megítélésére a HIV-fertõzés krónikus, tünetmentes szakaszának az elején. A szintek jelentõs mértékben, 10 000-szeresen szórtak, azonban a vizsgált populáció többségében (83%) nem találtak százszorosnál nagyobb különbségeket.
 
A HIV-1 RNS szint és a betegség lefolyása (AIDS kifejlõdése, túlélés, tartósan tünetmentesek arányszáma) közötti korreláció folyamatos volt, nem találtak olyan HIV RNS határértékeket, amelyen alul vagy felül a korreláció már eltûnt volna. Ezekbõl az eredményekbõl több fontos következtetést lehet levonni:
 
a) A HIV-1 RNS szint és a betegség lefolyása közötti szoros összefüggés egyértelmûvé teszi azt - a már számos epidemiológiai vizsgálat által alátámasz-tott - konklúziót, hogy a HIV okozza az AIDS-t.
 
b) Az eredmények megerõsítik azokat a korábbi megfigyelé-seket (l. AH 8/4 szám), melyek szerint a HIV-fertõzés során igen korán, feltehetõen már a primer infekció idõszakában lezajló események meghatározzák a HIV RNS szintet és a betegek hosszú távú prognózisát. Ugyan-akkor szerzõk eredményei azt mutatják, hogy a HIV-betegség prognózisának elõrejelzésére a tünetmentes szak elején elvégzett RNS mérések is alkalmasak.
 
c) Az, hogy nem találtak olyan küszöbértéket, amelyen alul a HIV-1 RNS-szint és a klinikai lefolyás közötti összefüggés már ne lett volna észlelhetõ, arra mutat, hogy érdemes az antiretroviralis terápiával a HIV RNS szintet a lehetõ legalacsonyabbra leszorítani.
 
Bár kétségtelen, hogy a HIV-1 RNS szintek igen jól jelezték elõre az AIDS kifejlõdését, az a tény, hogy nagy különbségeket láttak az azonos HIV-1 RNS szintû betegek között a HIV-betegség lefolyásában, arra mutat, hogy a prognózist más faktorok is befolyásolják. Jelen vizsgálat szerint ilyen faktor lehet a betegek életkora a fertõzés idején, de igen lényegesnek tartják szerzõk a gazdaszervezet genetikai faktorai és a HIV-1 RNS szintek közötti összefüggés vizsgálatát is.
 
Végül, gyakorlati szempontból igen fontos a CD4+ sejtszám és a HIV-1 RNS mérés prediktív értékének viszonya. E vizsgálat is megerõsítette a CD4+ meghatározás jól ismert prediktív értékét, de ugyanakkor azt is bizonyították a szerzõk, hogy a CD4+ sejtszám figyelembe vétele esetén is elõre jelezte a HIV-RNS szint az AIDS kifejlõdését. Így valószínû az, hogy a HIV-1 RNS mérést és a CD4+ sejtszám maghatározást együttesen használják majd a jövõben a HIV-fertõzött betegek gondozásában.