A 3TC (lamivudine) I/II fázisú vizsgálata HIV-fertőzött, tünetmentes vagy enyhe AIDS-related complexben szenvedõ betegekben: a vírus-markerek tartós csökkenése
Több 2'3'-dideoxynucleotide analóg szert (zidovudine, ddI, ddC) is alkalmaznak a HIV-fertõzöttek kezelésére, az e szerekkel végzett terápia azonban a betegek jelentõs részében súlyos mellékhatásokat idéz elõ. Ezért szükség van olyan hatékony HIV-gátló szerekre, amelyek kevésbé toxikusak akár egymagukban, akár kombinációs kezelés formájában alkalmazva. A GlaxoWellcome 3TC-nek vagy lamivudine-nak nevezett készítménye, az új, szintetikus nucleoside analóg, amely kémiailag abban különbözik a 2'3'-dideoxycitidintõl, hogy a ribóz gyûrû 3' pozíciójába egy kénatomot vittek be. A 3TC 5'-trifoszfát származéka a többi nucleoside analóghoz hasonlóan gátolja a HIV-1 reverz transzkriptáz enzimjét, megakadályozva a vírus RNS-rõl készülõ DNS-lánc felépülését (lánc-terminátor). A 3TC hatékonyan gátolja a HIV-1 és HIV-2 replicatióját, és a zidovudine-rezisztens törzsek ellen is hat. A 3TC lényegesen kevésbé toxikus különbözõ T sejt és haemopoieticus sejtvonalakon, mint a zidovudine vagy a ddC, így várhatóan terápiás indexe is magas. Ezért rövid idõ alatt megkezdõdött a szer klinikai kipróbálása. Az I. fázisú vizsgálat szerint a 3TC jól szívódik fel a gyomor-bélcsatornából, és a betegek a szert jól tolerálták.
Szerzõk egy I/II fázisú vizsgálatot indítottak olyan HIV-betegekben, akik még tünetmentesek voltak, vagy az AIDS-related complex (ARC) enyhe formájában szenvedtek. Jelen cikkben a vizsgálat virológiai eredményeit mutatják be.
A vizsgálatban résztvevõ betegeket Franciaország, az Egyesült Királyság és Hollandia 3 kórházában kezelték. Olyan 18 éven felüli HIV-betegeket választottak a vizsgálathoz, akiknek CD4+ sejtszáma 400/m l-nél kevesebb volt. A 100/m l-nél magasabb CD4+ sejtszámú betegek közül csak azokat vették be a gyógyszer kipróbálásába, akiknek p24 antigén-szintje legalább 60 pg/ml volt. A betegeknél az egyéb antiviralis szerekkel való kezelést az elsõ laboratóriumi vizsgálatok elvégzése elõtt 21 nappal abbahagyták.
A 3TC-t hat különbözõ dózisban alkalmazták, 15-15 beteg kapott 0,5, 1, 2, 4, 8, illetve 12 mg/kg 3TC-t napi két adagra szétosztva. Egy késõbbi szakaszban, 14 további betegnek napi 20 mg/kg dózisban adagolták a szert.
A viraemia mértékét izolálás segítségével mérték, a betegek perifériás vér mononuclearis sejtjeinek (PBMC) különbözõ mennyiségét egy HIV-szeronegativ donor phytohaemagglutininnel stimulált PBMC-ivel tenyésztették együtt, és mérték az ezekben a kokulturákban termelõdõ vírus mennyiségét. A kapott értékeket medián szövetkultúra infektív dózis/106 PBMC értékekben fejezték ki. Meghatározták ezenkívül a HIV-fertõzött sejtek arányszámát is a betegek vérében és megmérték a szérum HIV-1 RNS szintjét is egy speciális, un. nested PCR eljárás alkalmazásával. A szérumban meghatározták a szabad és az immunkomplexben lévõ p24 antigén szintet is.
Eredmények
Mivel a gyógyszerkipróbálást nem randomizált módon végezték, lényeges, bár legtöbbször statisztikailag nem szignifikáns különbségeket észleltek az egyes dózisokkal kezelt betegek csoportjai között a demográfiai és laboratóriumi adatokban.
A betegek 24 hétig kapták a 3TC különbözõ dózisait. A HIV-1 RNS szintet az összes betegben a 4., 8. és 16. héten mérték. A szint jelentõsen csökkent a 3TC kezelés hatására és tartósan alacsony maradt az egész vizsgálati periódus során (a 12. héten még a betegek 68%-ában a kiinduló érték 50%-ánál alacsonyabb értékeket mértek), bár a legtöbb dózis alkalmazásakor a legalacsonyabb HIV-1 RNS szinteket a 4. és a 8. héten észlelték. A magasabb dózisokkal kezelt betegekben az RNS-szint csökkenése kifejezettebb volt, bár statisztikailag szignifikáns dózis-válasz összefüggést nem tudtak kimutatni. Hasonló eredményeket kaptak a p24 antigén szintre vonatkozóan is.
A Franciaországban kezelt 38 beteg esetében a HIV-fertõzött sejtek HIV-1 szintjét a kezelés 4. és 24. hetében is meghatározták. A 4. hétre ennek az értéknek a statisztikailag szignifikáns csökkenését észlelték, amely a nagyobb dózisokkal kezelt betegek esetében a 24. hétre is fennmaradt.
Megbeszélés
Szerzõk három különbözõ eljárással is igazolni tudták, hogy a 3TC tartósan csökkenteni képes a HIV-1 mennyiségét a kezelt betegek vérében. Ez együttjárt a beta2-mikroglobulin és a neopterin szintek csökkenésével is. A hatás mértéke kb. azonos volt a zidovu-dine-al kezelt betegekben észlelttel. Érdekes módon, bár mind in vitro, mind in vivo igen gyorsan kialakultak a 3TC-rezisztens vírus-variánsok, a szer kedvezõ, a vírusmennyiséget csökkentõ hatása legalább is részben, továbbra is fennmaradt. Szükségesnek látszik ezért a 3TC kezelés hatásának, illetve a rezisztencia kialakulása és a vírus patogenitása közötti összefüggéseknek a további vizsgálata.