A Ritonavir, egy HIV proteáz-inhibitor alkalmazása a HIV-1 infekció kezelésére. Elõzetes vizsgálat

Szerzõk I./II. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek a Ritonavir (l. elõzõ cikk) biztonságosságának és hatékonyságának tanulmányozása céljából. Olyan, az USA öt egészségügyi intézményében kezelt HIV-fertõzötteket vontak be a vizsgálatba, akiknek a vérében a branched-chain DNS jel-amplifikációs módszerrel legalább 25.000 kópia HIV-RNS-t mértek ml-enként és akiknek CD4+ sejtszáma 50-500/ml volt. A Ritonavir terápia megindítása elõtt a betegeknél az egyéb antiretroviralis kezelést abbahagyták és a vizsgálat folyamán sem kaptak a betegek más terápiát a PcP profilaxison kívül.
 
Maga a vizsgálat két fázisból állt. Az elsõ, placebóval kontrollált, randomizált fázis négy hétig tartott, a második fázis pedig, amelyben már minden beteg Ritonavirt kapott, 8 hétig. A vizsgálatban résztvevõ betegeket két csoportba osztották. Az elsõ csoport betegei napi 3x200=600 mg (n=11) vagy 3x300=900 mg (n=10) Ritonavirt illetve placebót (n=10) kaptak. A második csoport betegei közül tíz napi 4x200=800 mg, 10 beteg 4x300=1200 mg Ritonavirt, 11 beteg pedig placebót kapott. Az elsõ fázis végén a csoportok placebóval kezelt betegeit randomizált módon a csoportban eddig használt Ritonavir dózisok egyikével kezelték tovább. A 12. hét után, a betegeknek felajánlották a Ritonavir terápia tovább folytatását. Az eredményeket a CD4+ sejtszám meghatározásával és branched-chain DNS-assay-vel végzett HIV-1 RNS mérés útján ellenõrizték. 20 betegben a standard branched DNS-assay (melynek kimutatási határa 10.000 HIV-1 RNS kópia/ml) mellett az eljárásnak egy érzékenyített, ml-enként már 400 kópia HIV-1 RNS-t is detektáló változatával is elvégezték a meghatározást.
 
Eredmények:
A vizsgálatban 62 beteg vett részt. A placebóval, illetve a Ritonavir különbözõ dózisaival kezelt betegek alcsoportjai klinikai és laboratóriumi paramétereikben nem különböztek egymástól. Az elsõ fázist 55, a másodikat 52 beteg esetében tudták befejezni.
 
Mind a négy terápiás alcsoportban statisztikailag szignifikáns (p< 0.001) mértékben csökkent a plazma viraemia, a placebo csoportban szignifikáns változás nem következett be. A 15. napra a kiinduló értékhez képest 7-25-öd részére csökkent a plazma HIV-1 RNS szint a standard branched-chain assay-vel mérve, és még az elsõ, négyhetes fázis végén is átlagosan 6,8-ad része volt a kiinduló értéknek a viraemia. Ezután fokozatos emelkedés volt észlelhetõ, de még a 12. hét végén is valamennyi terápiás csoportban 3-szor alacsonyabb volt az RNS szint, mint a kiinduló érték. Mivel ebben az idõszakban a betegek 38%-ában a stan-dard branched-chain DNS-assay kimutatási határánál alacsonyabb értékeket kaptak, valószínûnek látszott, hogy az eljárás alulértékeli a csökkenés mértékét. Ezért 20 betegnél az érzékenyített eljárással is elvégezték a meghatározást. Ezzel a módszerrel a maximális RNS csökkenést a kiinduló értékhez hasonlítva 50-szeresnek, a tartós, a 12. héten mért csökkenést pedig 12,5-szeresnek mérték, és a tartós hatás mértéke egyenes arányosságot mutatott az alkalmazott gyógyszer dózissal. Néhány betegnél folytatták a kezelést a 12. hét után is. Négy beteg napi 1200 mg dózisban kapta a Ritonavirt, közülük kettõben több, mint 8 hónapig fennállt az igen alacsony, a kiinduló értéknél 100-szor alacsonyabb HIV-1 RNS szint, és e betegek vérébõl már 3-6 hónapos Ritonavir terápia után sem volt a HIV-1 izolálható.
 
A CD4+ sejtszám emelkedett a Ritonavir kezelés hatására. Az elsõ négy hetes fázis során 74 sejt/m l-es medián növekedést észleltek, mely a 12. hét végére is megmaradt (83 sejt/m l a kiinduló értékhez képest). A gyógyszer dózisa és a CD4+ sejtszám változások között nem találtak összefüggést, minden terápiás csoportban azonban csak azoknál a betegeknél volt tartós a CD4+ sejtszám emelkedés, akiknél hosszú ideig tartó anti-viralis hatást is észleltek.
 
Mellékhatások a betegek többségében megfigyelhetõk voltak, hasmenés, fejfájás, hányinger, gyengeség, száj körüli paresztézia és ízlelési zavarok voltak a leggyakoribb panaszok. A mellékhatások általában enyhék és reverzibilisek voltak, csak 3 betegnél kellett miattuk a Ritonavir kezelést félbeszakítani. A laboratóriumi tünetek közül a terápiás csoportokban a triglicerid szint jelentõs mértékû, átlagosan kétszeresére való emelkedése volt a legjellemzõbb.
 
A farmakokinetikai mérések szerint a szer plazmakoncentrációja fokozatosan csökkent a kezelés során; ennek okát nem ismerik.
 
Megbeszélés:
A Ritonavir szignifikánsan csökkentette a HIV-1 RNS szintet a kezelt betegek vérében. Az észlelt, maximálisan 50-szeres csökkenés hasonló mértékû ahhoz, amelyet egy másik proteáz-gátló szer, az MK-639, illetve a kombinált zidovudine + lamivudine kezelés során mértek. A különbözõ RT-gátló szerekkel végzett monoterápia során csak 5-30-szoros csökkenést észleltek, így szerzõk véleménye szerint a Ritonavir egyike az eddig kifejlesztett leghatékonyabb antiretrovirális szereknek.
 
Azonban - hasonlóan a más monoterápiaként vagy kombinációban alkalmazott antiretrovirális szerekhez - az RNS szintben észlelt maximális mértékû csökkenés nem volt tartós, a 12. hét végére az RNS szint ismét emelkedni kezdett, azonban (elsõsorban a nagyobb Ritonavir dózisokkal kezelt betegek esetében) a kezelés végén is mélyen a kiinduló érték alatt maradt. Szerzõk valószínûnek tartják, hogy a Ritonavir antivirális hatásának gyengülése a gyógyszer iránt rezisztens mutánsok megjelenésének tulajdonítható. Elsõsorban azoktól a betegektõl tudtak rezisztens genotípusú törzseket izolálni, akiknél a kezelés folyamán a HIV-1 RNS szint visszaállt az eredeti szintre. Ezzel ellentétben, néhány beteg esetében igen tartós antiretroviralis hatást észleltek.
 
A HIV-1 RNS szint csökkenésével párhuzamosan jelentõs mértékû, csaknem 100 sejt/m l-es CD4+ sejtszám növekedés következett be, amely, szerzõk szerint nagyobb fokú annál, mint amelyet eddig bármely más HIV-ellenes szerrel végzett monoterápia során észleltek. Még lényegesebb az a megfigyelés, hogy a CD4+ sejtszám növekedése csak azokban a betegekben volt tartós, akiknél a plazma viraemia alacsony szintje is hosszú ideig fennmaradt. A tartós CD4+ sejtszám emelkedés klinikai jelentõségét azonban még tisztázni kell.
 
A Ritonavir hatékonysága és az a tény, hogy toxikus hatásai különbözõek az eddig használt szerek mellékhatásaitól, ideális szerré tehetik a Ritonavirt az RT-gátlószerekkel való kombinációs kezelésre. A leghatékonyabb kombinációk kidolgozása a további kutatások feladata lesz.