Beszámoló a XI. Nemzetközi AIDS Konferenciáról, 1996 július 7-12, Vancouver, Kanada
Az 1994-ben Yokohamában tartott elõzõ konferencia a HIV-rõl és az AIDS-rõl addig szerzett ismeretek összefoglalója volt, és a kezdetektõl az elsõ tíz év eredményeinek bizonyos lezárását jelentette. Az idei vancouveri konferencia jelszava a "One World, One Hope" jelentése talán értelemszerûen a következõ " közös világunkban összefogással van remény" a HIV betegség, az AIDS leküzdésére.
Ezt a reményt támasztotta alá az a sok nagyjelentõségû beszámoló és eredmény is amely a HIV virológia területén született az elmúlt két évben. Beszámolómban most csak ezekre szorítkozom, annak ellenére, hogy természetesen a vírus - gazdasejt (HIV és a szervezet immunrendszere) kapcsolatot nem lehet egyoldalúan jellemezni ebben az esetben sem.
A konferencia egyik fõ témája a HIV genetikai diverzitása és a HIV szubtipusok voltak. A HIV-1 izolátumokat eddig földrajzi elhelyezkedésük és a vírusburok fehérjéit kódoló env gén V3 hurok-szakaszának nukleotid sorrendje alapján A-tól H-ig alcsoportokba osztották. Az egyes szubtipusok között in vitro replikációs különbségekrõl számoltak be, de végül is ezek jelenleg úgy tûnik a pathogenitást nem befolyásolják. A HIV-1 E (Thaiföld) alcsoport replikációs rátája a többi alcsoporténál alacsonyabbnak adódott kezdetben, de amikor virion számra standardizálták a tenyészeteket, szinte tökéletesen megegyezett az A, B, C és D altipusok replikációjával (J.Goudsmit,Amsterdam). Az egyre többfajta altipus megjelenése azt jelzi, hogy igen erõteljes keveredés, rekombináció és variabilitás létezik a HIV vírustörzsek között, és pl. kimutatható, hogy a C altipus 30-35%-ban A altipusu szakaszokat tartalmaz. Francin E. McCutchan (Rockville,USA) pedig egyenesen azt jósolja, hogy a HIV széleskörû genetikai divergenciája miatt csak idõ kérdése hogy meddig beszélhetünk jellegzetes altipusokról. E vírusváltozékonyság az oltóanyag elõállítás sikeressége szempontjából is döntõ jelentõségû, mivel csak akkor lehet szó hatásos vakcináról, ha minden altipus és változat egy részében stabil, konzervatív, nem változó genetikai szakaszok õrzõdnek meg.
A másik nagy téma a fertõzöttekben lévõ HIV meny-nyiség ("virus load") kérdése volt. Nem régóta ismeretes, hogy a HIV fertõzést követõen azonnal óriási mennyiségû vírus termelõdik (és másnaponta pusztul is el) a szervezetben, s a kimenetel nagymértékben a vírusszaporodás dinamikájától függ. E fantasztikus vírusszaporodásra jellemzõ, hogy naponta kb. 1 mg-nyi HIV termelõdik (J.W.Mellors) és évente kb. 180 HIV generáció képzõdik. A klinikai tünetek megjelenésének átlagidejében ez kb. 1000 vírus generáció , s a vírusszaporodás kinetikája független a klinikai státusztól (J.Coffin, Boston). Ezen igen magas fokú vírustermelõdés magyarázza a gyakori mutációkat is (és nem az, hogy a HIV más vírusokkal ellentétben gyorsabban mutálna): a mutációs ráta 10-6/bázispár, minden 25. replikáció után bekövetkezhet mutáció (statisztikailag). A fertõzés fenntartásában szerepet játszik, hogy látens és/vagy krónikus formában sokáig fennmaradnak fertõzött sejtek, sejtfúzióval vagy rekombinációval az addig látszólag "halott" provírusok reaktiválódnak, újra megjelenhetnek rezisztens mutánsok (oda és vissza irányú mutáció révén), elsõsorban akkor, ha az addigi antiretrovirális kezelést abbahagyják. A vírus terhelés kvantitatív meghatározása hozzásegít bennünket a betegség progressziójának elõre jelzéséhez, az új terápiás beavatkozások hatásfokának és hatásosságának megállapításához és a vírális pathogenezis jobb megértéséhez (S.Hammer, Harvard Egyetem, Boston).
Nagyon sok új adat látott napvilágot a HIV replikáció, a vírus sejten belüli szaporodásának molekuláris mechanizmusairól. Általában azt lehet mondani, hogy ezen részletes, gondos, sokrétû alapkutatást igénylõ molekuláris virológiai feltáró munka eredményei most értek be. Erre jellemzõ példa, hogy a vírus reverz transzkriptáz enzimje után nemrégiben tisztázták a HIV fehérjehasító enzimjének, a proteáznak is a szerepét a fertõzõ víruspartikulák létrehozásában (ilyen jellegû kutatások intézetünkben is folynak), s ennek eredményeként mára már olyan nagyhatású proteáz-inhibitor gyógyszerek kerültek a piacra mint a saquinavir, ritonavir és indinavir, amelyek kombinációs terápiájától a HIV replikáció jelentõs gátlása várható. Új célpontokat is feltárt e fent említett szisztematikus kutatás, amely a HIV vírus sejtbe való belépését, ill. a vírusgenom sejtmagba való belépésének részleteit tisztázták. Ezen aktív transzport legalább három olyan víruskomponenst igényel (virális mátrix protein, a vpr szabályozó gén terméke és a harmadik HIV enzim az integráz), amelyek funkciójának gátlása (ez ma már elvileg megoldható) tovább bõvíti az antivirális beavatkozás fegyvertárát (D.Trono, San Diego, USA). Figyelemreméltó azonban, hogy most már nehéztüzérséggel bombázzuk a parányi HIV vírust, még sincs általános áttörés, s csak bizonyos, szelektív vírusfunkciókat vagyunk képesek befolyásolni. A legnagyobb kihívás továbbra is a vírusrezisztencia kérdése, de talán most elsõ ízben van komoly reményünk arra (az új gyógyszerek és terápiás eljárások birtokában), hogy a vírus szaporodását olyan gyorsan, komplexen és hatásosan tudjuk hátráltatni, amely a mutációk lehetõségét eleve kizárná (S.Hammer), és így talán csökkenthetõ a ma még napi 7,500 új HIV fertõzés világszerte.
Nagy érdeklõdést váltott ki a Konferencián a virális faktorok D.Ho (New York) által képviselt prioritásának, ill. G.Pantaleo (Bethesda) által reprezentált, a gazdaszervezet immunológiai válaszának elsõdlegességét elõtérbe helyezõ nézeteknek párbajszerû ütköztetése. David Ho egyértelmûen leszögezte: teljes mértékben kimúlt a korábban P.Duesberg híres virológus által hangoztatott tétel, miszerint az AIDS nem a HIV, hanem elsõsorban más faktorok együttes hatásának következménye. A mai tétel: az AIDS-t a HIV okozza. Dr.Ho érvelése szerint az AIDS pathogeneziséban a virális tényezõk döntõ jelentõségûek: elõször is, az adott vírus nélkül nem alakul ki ez a betegség, a vírus terhelés nagysága a betegség elõfordulásával egyenesen arányos. 5 év alatt az alacsony vírusterhelésû (SL, NSI) betegek 5%-a, míg a magas víruterhelésû (RH,SI) betegek 75%-a válik AIDS beteggé. A betegség kimenetelét is a vírus tulajdonságai határozzák meg (vírus fenotipus, szincicium indukciós képesség, replikációs gyorsaság). Képlete szerint V~T*N, vagyis a vírus terhelés (V) a fertõzött sejtek számának (T) és e sejtek által termelt virionok számának (N) szorzata. Egy milliárd vírus termelõdik a szervezetben naponta, és bármilyen módszer amely a vírus-számot csökkenti, a vírus-replikációt visszafogja, az lassítja a betegség progresszióját. Véleménye szerint ezért mindenképen a vírális faktorok módosításával lesz eredményes az AIDS elleni küzdelem. G.Pantaleo pedig, szintén nagyon meggyõzõ érvekkel a gazdaszervezet immunválaszának elsõdlegességét hangsúlyozta. A gazdaszervezet és az élõsködõ (HIV) kölcsönös kapcsolatának meghatározó tényezõi a HIV heterogenitása, a vírus sejt-tropizmusa, replikációs hatásfoka, cytopatológiája, a CD4 antigén moduláció, a fertõzés látenciája, a szérum neutralizációra, ill. a szérum enhancement ellenanyagokra való érzékenység, és a vírus-szekvencia variabilitás (J.Levy,San Francisco). Érdekes módon a fertõzéssel hosszú távon tünetek nélkül együttélõk (long term survivor) savójában általában magasabbnak találták a CD8+ sejtek által termelt CAF (celluláris antivirális faktor) szintjét, mint a progresszor egyénekben, ami a CAF szabályozó szerepére utal (J.Levy). De a CAF nem azonos a nemrégen kimutatott b -kemokinekkel (RANTES, MIP-1a , MIP-1b), mivel ezek a vírus sejtbe való jutását gátolják, s hatásuk szigorúan a vírus burok V3 szakaszának összetételétõl függ (R.Gallo, Baltimore), míg a CAF a vírus-transzkripciót blokkolja. Sokan a b-kemokinekben látják a legnagyobb reményt amelyekkel a HIV fertõzés megakadályozható lenne. Ugyanis e kemokinek sejtreceptorai egyben a HIV másodlagos (szekunder) receptorai is, sõt a HIV különbséget is tesz attól függõen, hogy egy sejt milyen másodlagos receptorral rendelkezik. Az alacsony mértékben, lassan szaporodó (slow/low) fenotipusu HIV izolátumok azokban a sejtekben replikálódnak amelyek a CD4 mellett fusin receptort tartalmaznak a sejtfelszínen másodlagos receptorként, míg a gyorsan, magas szinten replikálódó un rapid/high fenotipusu HIV izolátumok elsõsorban a CD4 mellett b -kemokin receptorokkal rendelkezõ sejteket fertõzi (E.-M. Fenyö). b-kemokinekkel blokkolni lehetne a megfelelõ HIV másodlagos receptorokat, s ezáltal megakadályozni a vírusfertõzést. Újabb vizsgálatok azonban azt is kimutatták, hogy e vegyületek nemcsak gátolni, de fokozni is tudják adott esetben a vírális génexpressziót.
Végezetül mind R.Gallo, mind Luc Montagnier elõadásaikban óvatosságra intettek a túlzott optimizmussal szemben. L.Montagnier két esetet ismertetett a szokatlan vírus-gazdaszervezet kapcsolatot illusztrálva: egy AIDS-es asszonyét, pozitív HIV szerológia nélkül, és egy szeropozitív esetet, amely PCR negatív volt.
A játszmának még nincsen vége, a HIV-et még nem ütötték ki, sõt még rá sem számoltak, csak most egy kissé megroggyant. A mérkõzést azonban nem egy menetben vívják.
Ezúttal mondok köszönetet a NAB-nak, hogy támogatta részvételemet a Kongresszuson.