A HIV egyre fokozódó genetikai variabilitása. A globális nyomon követés jelentõsége a diagnosztika, a kutatás és a prevenció szempontjából.
Szerzõk szerint a HIV a legfontosabb a XX. században újonnan jelentkezett fertõzõ kórokozó ágensek közül, amely 1981-ben történt felismerése óta világjárványt idézett elõ. A HIV fertõzés szétterjedése a világon folytatódik annak ellenére, hogy a kórokozót aránylag gyorsan azonosították, kidolgozták a diagnosztikai teszteket és az antiretroviralis kezelési módokat, és megismerték a HIV-infekció elkerülésének lehetõségeit.
A HIV egyik jellemzõ tulajdonsága nagy mutációs rátája és a vírus ebbõl kõvetkezõ egyre fokozódó genetikai változékonysága. Ez néhány esetben már olyan törzsek megjelenését eredményezte, amelyekkel történt fertõzések a jelenleg használt antitest-szûrési módszerekkel nem voltak kimutathatók. Az ilyen gyorsan változó vírusok esetében elengedhetetlen az egész világra kiterjedõ surveillance rendszer kialakítása, amely magába foglalja a kutatást is.
A HIV gyors mutációja és nagymértékû genetikai változékonysága
A HIV virionok igen gyors termelõdése és eliminációja miatt a vírus genetikai változékonysága extrém módon nagy, és a fertõzöttek szervezetében nagymennyiségû vírus van jelen az infekció egész idõtartama alatt. Még egyetlen fertõzött egyén szervezetében is többé-kevésbé eltérõ HIV-variánsok egész serege (un. quasi-species) található. A változatosság elsõsorban a HIV env, a burokfehérjéket kódoló génjét érinti. A genetikai változások a legkönnyebben a gp120 un. C2V3 régiójában követhetõk. E régió szekvenálása segítségével a HIV-1 törzseket szubtípusokra lehet osztani. A HIV-1-et jelenleg két nagy csoportra, az M (major) és az O (outlier) típusokra osztják. Az M típuson belül eddig 8 szubtípust (géntípust, clade-t) írtak le, melyeket A-tól H-ig betûkkel jelölnek. A kilencedik, I-vel jelzett szubtípust a közelmúltban fedezték fel. Az O típuson belül ilyen felosztás eddig még nem született, de az izolált törzsek e csoporton belül is jelentõsen különböznek egymástól. A szubtípusok szerinti felosztás a közeljövõben várhatóan még igen sokat fog változni, a jelenlegi felosztás mindenképpen csak ideiglenesnek tekinthetõ.
A következõ oldalon található ábrán a HIV-1 szubtípusok és a HIV-2 földrajzi eloszlása látható az eddig elemzett izolátumok osztályozása alapján. Mivel ez az osztályozás csak a vírus env és gag génjei egyes részeinek szerkezetén alapul, továbbá azért, mert nem zárható ki a törzsek közötti rekombináció és a különbözõ törzsekkel történõ együttes fertõzés sem, nagy valószínûséggel a térképen jelzett adatok is jelentõsen módosulnak majd a jövõben.
A HIV szubtípusok járványtana és eloszlása
A világon eddig izolált és karakterizált HIV vírustörzsek V3 szekvenciáinak adatait a Los Alamosi AIDS Adatbázisban gyûjtik össze. Ez 707 törzs adatait tartalmazta a cikk megírásának idején, ezek közül 338 (48%) B, 124 A, 73 D, 65 E, 41 F, 40 C, 8 G, 2 H, 3 pedig O szubtípusú volt; 13 törzset eddig nem sikerült egyik szubtípusba se besorolni. Mivel azonban az izolált törzsek reprezentatív volta az adott területre vonatkozóan megkérdõjelezhetõ, nagy szükség van olyan szisztematikus vizsgálatok megindítására, melyek során nagyszámú izolátum karakterizálása történik majd meg. Több ilyen vizsgálat is folyamatban van. A WHO 1990-ben indította meg azt a vizsgálatsorozatot, melynek célja a HIV genetikai és antigenitásbeli variációinak a HIV-vakcináció szempontjából történõ elemzése. Igen lényeges a HIV genetikai változásainak nyomon követése azért is, hogy idejében fel lehessen deríteni az O szubtípusba tartozó vagy az ettõl is eltérõ törzsek által okozott és a jelenleg használt tesztekkel nehezen kimutatható HIV-1 infekciókat.
Az USA-ban izolált HIV-1 törzsek túlnyomó többsége a B szubtípusba tartozik, azonban egyre több esetben észlelik a más szubtípusba tartozó törzsek behatolását Észak- és Dél-Amerikába. (l. a következõ 2 cikket). Igen lényegesek a Thaiföldön tett megfigyelések, ahol a molekuláris epidemiológiai vizsgálatok szerint két különbözõ járvány is zajlik párhuzamosan, az egyiket az E, a másikat a B szubtípus okozza. Ilyen molekuláris epidemiológiai analízis segítségével igazolták a különbözõ HIV-1 szubtípusok párhuzamos jelenlétét Kelet-Európában, Indiában, Brazíliában és Kínában.
Diagnosztika, a vírus kimutatása és a szûrõvizsgálati stratégiák
A jelenleg használt diagnosztikai tesztek elsõsorban a B szubtípusú, Észak-Amerikában és Európában izolált törzseken alapulnak. Ezért e tesztek érzékenységét az M csoportba tartozó nem B, ill. az O csoportú törzsek detektálására folyamatosan újra kell értékelni. Ez a követelmény vonatkozik a fejlõdõ országokban igen gyakran használt gyorstesztekre is. Fel kell készülni arra, hogy (mint ez a múltban a HIV-2 és az O szubtípus identifikálása után már megtörtént) a diagnosztikus és szûrõvizsgálati készleteket a jövõben módosítani kell a specificitás kiszélesítése érdekében. Egyenlõre még nem rutinfeladat, de igen fontos kutatási téma azoknak a módszereknek a kidolgozása, amelyek segítségével a különbözõ szubtípusokkal történõ fertõzés egyszerûen megkülönböztethetõ. Ilyen elõzetes szerológiai, szubtípus-specifikus, antigénként szintetikus peptideket használó enzim immunassayk már léteznek, és többször alkalmazásra is kerültek. A szubtípusok pontosabb meghatározása azonban csak a genetikai eljárások segítségével lehetséges. Ezt elsõsorban a PCR reakciót felhasználó módszerekkel végzik, amelyek azonban még drágák és idõigényesek. Feltétlenül szükséges ezért olyan hatékony eljárások kidolgozása, amelyek segítségével kiválaszthatók a további, genetikai módszerekkel végzett analízist igénylõ törzsek.
A genetikai változások nyomon követése, mint egyes kutatások kiindulópontja
A különbözõ szubtípusok összehasonlítása tisztázhatja a HIV genotípus és fenotípus variánsai, illetve a vírus infektivitása, patogenitása és a terápiára és vakcinációra adott válasza közötti összefüggéseket.
A vírus átvitele és infektivitása
A molekuláris epidemiológiai vizsgálatok felhasználhatók az adott közösségben domináló terjedési mód, illetve az egyes esetek közötti esetleges epidemiológiai kapcsolat tisztázására. Így igazolták pl. azt, hogy egy HIV-fertõzött fogorvos kezelés során megfertõzte hat betegét (l. AH 5/7 szám, 1991).
Az egyes típusok és szubtípusok fertõzõképessége erõsen különbözik egymástól. Így pl. jól ismert, hogy a HIV-2 infekció szexuális úton való átvitelének valószínûsége lényegesen alacsonyabb, mint a HIV-1-é. A HIV-1 szubtípusok közül a legújabb epidemiológiai és laboratóriumi vizsgálatok szerint az E (és a C) szubtípus fertõzõképessége a heteroszexuális aktus során szignifikánsan magasabb, mint a B szubtípusé (l. Soto-Ramirez és mtsai. cikkét az AH jelen számában). E téren is feltétlenül további szisztematikus vizsgálatokra van szükség.
Pathogenesis
Igen sok adat bizonyítja, hogy összefüggés áll fenn a HIV-1 törzsek fenotípusa (in vitro növekedési rátája, syncitiumképzõ aktivitása, egyes sejttípusok iránti affinitása), ill. a HIV-betegség progressziója között az e törzsekkel fertõzött egyénekben. E vizsgálatok túlnyomó többségét B szubtípusú törzsekkel végezték, az egyéb szubtípusokkal csak a közelmúltban kezdõdtek hasonló vizsgálatok. Ma még nincs adatunk arra vonatkozóan, hogy az egyes HIV-1 szubtípusokkal fertõzöttekben gyorsabb-e a betegség progressziója, mint a más szubtípusokkal történõ infekció esetén.
A vírusok rezisztenciája a terápia iránt
A különbözõ vírusgátló szerekkel történõ kezelés - mint ez jól ismert - az ezzel a szerrel szemben rezisztens törzsek kialakulásához vezet. Ezek a gyógyszerrezisztens törzsek egyik emberrõl a másikra átkerülhetnek, az így fertõzõdött egyének "elsõdlegesen" rezisztensek lesznek az adott szerrel szemben. Ezért a jövõben valószínûleg szükség lesz a drog-rezisztens HIV törzsek terjedésének nyomon követésére is, mint ez a gonorrhoea, tuberculosis és a malária esetében már most is folyamatban van.
Vakcinák
A legtöbb kísérleti vakcina B szubtípusú törzseken alapszik. Minthogy az oltóanyagok hatékonysága törzs és szubtípus specifikus, ezeknek a vakcináknak az alkalmazása azokban az országokban, ahol többféle, nem a B szubtípusba tartozó törzs van jelen, az oltások hatástalanságát okozhatja. A vakcinák alkalmazása és az eredmények értékelése csak akkor lehetséges, ha a vírusvariánsok kifejlõdésének nyomon követése és a variánsok elemzése is megtörténik.
Koordinált és költségkímélõ surveillance-hálózat kiépítése
Jelenleg a HIV szubtípusokra vonatkozó adatok elsõsorban nem a járvány nyomon-követés céljából végzett vizsgálatokból származnak. A fent felsorolt okokból igen lényegesnek látszik egy globális surveillance hálózat kiépítése a HIV molekuláris epidemiológiai nyomon követése céljából. A hálózat mûködésének alapja az lenne, hogy különbözõ rizikócsoportba tartozók populációiból izolálják és analizálják a reprezentatív HIV törzseket, és ennek segítségével meghatározzák, hogy az adott populációban mely szubtípusok dominálnak. Az ilyen hálózat kiépítése hatékony, de aránylag kevéssé költséges stratégiát igényel. E stratégia elemei szerzõk szerint a következõk kell, hogy legyenek:
1). A járványügyi nyomon követés céljára különbözõ eljárások használhatók elvileg:
a) a más célból izolált HIV törzsek és a velük kapcsolatos információk összegyûjtése és elemzése,
b) A véradók rutin szûrõvizsgálata során nyert minták és adatok analízise,
c) keresztmetszeti vizsgálatok STD klinikákon, kórházakban, stb. és
d) magas HIV kockázati csoportokban (prostituáltak, iv. kábítószer élvezõk) végzett prospektív vizsgálatok. A ráfordított költségekhez képest a leghatékonyabbnak az utolsó eljárás látszik. Ennek segítségével értékes adatok nyerhetõk azokban a populációkban, ahol a HIV már hosszabb ideje elõfordul, és így lehetõség volt az új genetikai variánsok kialakulására. Hatékony lehet ugyanez az eljárás azokban az országokban is, ahol a HIV járvány nemrég alakult ki és ezért egy idõben többféle HIV-1 szubtípus megjelenése is várható. A vizsgálatokat csak folyamatosan és hosszú ideig érdemes végezni, mert csak ez teremti meg a lehetõséget a különbözõ törzsek gyakoriságában történõ változások regisztrálására.
2). A másik fontos stratégiai elem olyan hatékony laboratóriumi eljárások kidolgozása, amelyek alkalmasak az átlagostól jelentõs mértékben eltérõ és így az általánosan használt tesztekkel nehezen kimutatható törzsek detektálására. E célokra olyan egyének szérummintáival érdemes vizsgálatokat végezni, akiknek tünetei hasonlóak a HIV-betegség szimptómáihoz, de a HIV-ellenanyag tesztekben negatív vagy bizonytalan eredményt adnak.
3). A szûrõvizsgálati kiteket folyamatosan tesztelni kell egy állandóan korszerûsített, az ismert M szubtípusoktól genetikailag vagy földrajzilag eltérõ törzsekkel fertõzött egyének szérumából összeállított, panellel szemben.
4). Igen lényeges az is, hogy az adatokat idõben jelentsék, összegyûjtsék és analizálják. Erre a célra a Los Alamosi AIDS Adatbázis vagy más hasonló adatbázisok a legalkalmasabbak. Az elemzett adatokat és az ezekbõl levonható következtetéseket folyamatosan el kell juttatni a szakértõkhöz a szokásos írásbeli és szóbeli csatornákon (kongresszusok, szakfolyóiratok) keresztül. Igen lényeges a lakosság idõben történõ és pontos informálása is. Ez elõsegítheti a politikusok figyelmének felhívását a HIV változékonyságából eredõ veszélyekre. Csak akkor lehetséges a globális surveillance-hálózat megszervezéséhez szükséges anyagi források biztosítása, ha ehhez megvan a szilárd társadalmi és politikai támogatás.