Kontrollált kezelés interleukin-2 infúziókkal humán immundeficiencia vírussal fertőzött betegekben
Cikk:
| Kovacs J.A. és mtsai - New Engl. J. Med. 335, 1350, 1996 |
| Jól ismert, hogy a CD4+ lymphocyták számának egy kritikus érték alá való csökkenése vezet a HIV fertõzött betegekben az opportunista fertõzések és tumorok kifejlõdéséhez. A legutóbbi idõben olyan kombinált antivirális kezelési módokat dolgoztak ki, amelyek a szervezetben lévõ HIV virionok össz-mennyiségét jelentõsen csökkentik, és ezáltal az immunrendszer destrukciója megáll, sõt megindulhat ennek helyreállása is. Igen lényegesnek látszik azonban az, hogy az immunrendszer restitúcióját elõsegítsük olyan módon, hogy az antiretroviralis kezelést kombináljuk az immunfunkciókat stimuláló gyógyszerekkel. Az egyik leghatásosabb ilyen szer az interleukin-2 (IL-2), amely a lymphocyták és ezen a belül a CD4+ lymphocyták differenciálódását is szabályozza. Korábbi, nem kontrollált vizsgálatukban a szerzõk azt találták, hogy az IL-2 kezelés erõsen megnöveli a CD4+ sejtek számát, különösen olyan betegekben, akiknek kiinduló CD4+ sejtszáma 200/l-nél magasabb. Jelen vizsgálatukat lényegesen több betegben és kontrollált, randomizált formábanvégezték. 60 olyan HIV beteget, akiknek CD4+ sejtszáma 200/l-nél magasabb volt, két csoportba osztottak. Az elsõ csoport 31 betege az antiretroviralis kezelés mellett IL-2 terápiát is kapott, míg a kontroll csoport 29 betege csak antiretroviralis terápiában részsült. Az IL-2-t 10 hónapon keresztül kapták a betegek. Minden második hónapban ismételték náluk az IL-2 infúziókat, tehát összesen 6 terápiás ciklust kaptak a kontrollált kezelés ideje alatt. A kiinduló IL-2 dózis 18 M IU volt, amelyet 5 nap alatt kaptak meg a betegek. Ha ezt a klinikai vagy laboratóriumi toxicitási jelek szükségessé tették, az egy ciklus alatt beadott IL-2 mennyiséget jelentõs mértékben, 3-6 M IU-ra csökkentették. A klinikai, virológiai (viral load mérése a Chiron branched DNS assay-vel és p24 meghatározás) és immunológiai ellenõrzõ vizsgálatokat havonta végezték el. A 14. hónap letelte után minden beteg, tehát az eredeti kontroll csoport tagjai is IL-2 terápiában részesülhettek, ha ezt kérték. A két csoport tagjai lényegében azonos antiretroviralis terápiás kezelésben részesültek, kétharmadukban került sor kombinált terápiára. A két csoport betegei 60, ill. 69 %-ában változtatták a az antiretroviralis kezelést a vizsgálat idõtartama alatt. Eredmények Az IL-2 kezelésnek minden betegben volt legalább egy enyhébb vagy súlyosabb mellékhatása. A leggyakoribb mellékhatások a fáradtság, rossz közérzet és egyéb konstitucionális tünetek voltak (ezek összesen a terápiás ciklusok 44%-ában fejlõdtek ki). A laboratóriumi rendellenességek közül a bilirubin szint más tünetekkel nem kísért növekedése fordult elõ a leggyakrabban (8,3%). A toxikus tünetek gyakorisága csökkent akkor, amikor a kezelési periódus végén az IL-2 dózist csökkentették. A 14 hónapos vizsgálati periódus alatt az IL-2 csoport egy, a kontroll csoport 2 betegében fejlõdött ki az opportunista infekció, az IL-2 csoportba tartozó beteg exitált. Az IL-2 kezelés a legjelentõsebb hatást a betegek CD4+ lymphocyta számára gyakorolta. Az IL-2 csoport betegeinek CD4 sejtszáma nõtt, átlagosan 36,7 sejttel havonta, míg a kontroll csoportban havi 4,8 sejtes csökkenést észleltek (p0.001). Hasonló különbséget találtak a két csoport között a CD4+ sejtek százalékarányában is, míg a CD8+ sejtek százalékaránya az IL-2 csoportban csökkent erõsebben. Igen lényeges adat az, hogy a CD25-öt is expresszáló CD4+ sejtek százalékaránya és abszolút száma is nõtt az IL-2 csoportban, a HLA-DR-t expresszáló CD8+ sejtek százalékaránya viszont az IL-2-vel kezeltekben csökkent, míg a kontroll csoportban kismértékben nõtt. Az IL-2 terápia CD4+ sejtszám emelõ hatása az egész vizsgálat idõtartama alatt fennmaradt. Egy éves kezelés után a betegek 57%-ának a kiinduló értéknél több, mint 50%-kal magasabb volt a CD4+ sejtszáma, ez a kontroll csoport egy betegében sem volt észlelhetõ. A vizsgálat végén az IL-2 csoport betegei átlagos a CD4+ lymphocyta száma 414 96 sejt/l-el magasabb, míg a kontroll csoport betegeiben 48 23 sejt/l-el alacsonyabb volt, mint a kiinduló érték. A CD4+ sejtszám növekedés mértéke szignifikáns pozitív korrelációt mutatott a kiinduló értékkel, tehát a kezelés annál jobban fokozta a CD4+ lymphocyták számát, minél kevésbé progrediált még a betegség. A T sejtszubpulációs változásokkal ellentétben, sem a plasma viraemia fokában, sem a p24 antigén szintben nem volt különbség a két csoport között, és a kisfokú növekedés a vizsgálati periódus alatt egyforma mértékben következett be a két csoport betegeiben. A 14. hónap után az IL-2 csoport 21 betege, ill. a kontroll csoport 24 beteg részsült további IL-2 kezelésben. A második, több mint másfél évig tartó megfigyelési periódus alatt 4 beteg exitált AIDS-szel összefüggõ szövõdményekben (az IL-2 csoport egy betege cryptosporidiosisban, az eredeti kontroll-csoport 3 betege pedig progresszív multifocalis encephalopathiában, wasting szindrómában, ill. Pneumocystis carinii pneumoniában). Ezen kívül az eredeti IL-2 csoport egy, az eredeti kontroll csoport két betegében fejlõdött még ki az AIDS-diagnózis felállítását indikáló betegség. Az immunológiai javulás tartósnak bizonyult, az összesen 30 hónapos megfigyelési idõszak végére is kb. kétszer magasabb volt az eredeti IL-2 csoport CD4+ sejtszáma a kiinduló értéknél, és a kontrollcsoport azon betegeiben, akik a második szakaszban IL-2 terápiában részesültek is bekövetkezett a CD4+ lymphocyták számának növekedése. Megbeszélés Szerzõk jelen és korábbi eredményei szerint az IL-2 terápia hatására a CD4+ sejtek száma jelentõs mértékben és tartósan növekszik az olyan HIV betegekben, akiknek CD4+ sejtszáma 200 fölött van a terápia kezdetén. Egy évvel a kezelés megkezdése után a CD4+ sejtszám a kiinduló érték kb. kétszerese volt, és ha az IL-2-t tovább adagolták, a magas CD4+ sejtszám továbbra is fennmaradt. 5 betegben pedig a CD4+ sejtek száma 1000/l fölött maradt 18 hónappal azután is, hogy az IL-2 kezelést abbahagyták. Az eddigi adatok szerint egyetlen antiretroviralis szerrel vagy gyógyszer-kombinációval sem lehet ilyen erõs és tartós CD4+ sejtszám növekedést elérni. Igen lényeges kérdés, hogy az észlelt a CD4+ lymphocyta szám emelkedés az érett T sejtek fokozott mértékû termelõdésének vagy egyszerûen a T sejteknek a nyirokszervekbõl a perifériára történõ átrendezõdésének a következménye-e. Szerzõk számos bizonyítékot írnak le, amelyek az elsõ magyarázat mellett szólnak: |
- A kezeltekben megnõtt az IL-2 receptort (CD25) hordozó CD4+ T sejtek száma
- A lymphocyták proliferációs képessége is nõ az IL-2 terápia hatására és a kezeltekben nyirokcsomó proliferáció is észlelhetõ.
- A csontvelõ biopszia eredmények szerint fokozódik a lymphocyták képzõdése.
- Egyes betegekben a CD4+ sejtek emelkedett száma még 2 évvel az IL-2 terápia abbahagyása után is fennállt.
| Érdekes módon az IL-2 terápia hatása nem korlátozódott a CD4+ lymphocytákra, a kezeltekben csökkent az aktivált (HLA-DR+, ill. CD38+) CD8+ sejtek száma. Az egyik leglényegesebb eredménye az volt a vizsgálatnak, hogy az IL-2 kezelés hatására nem nõtt meg a plazmában jelenlévõ HIV virionok mennyisége. Így tehát az idõszakosan ismételt IL-2 kezeléssel anélkül érhetõ el a HIV betegség legfontosabb immunológiai rendellenességének, a CD4+ lymphocyta-szám csökkenésének a visszafordítása, hogy ez a HIV viraemia fokát megnövelné. Az eddigi eredmények alapján nem lehet biztosan állítani azt, hogy az észlelt immunológiai javulás a betegek klinikai prognózisát is kedvezõen befolyásolja majd. A legújabb megfigyelések azonban arra mutatnak, hogy az IL-2 terápia és a proteáz inhibitorok együttes alkalmazása az IL-2 terápia hatékonyságát tovább növelheti: minél erõsebb volt a vírus-mennyiség csökkenése az antiretroviralis terápia hatására, annál jobban hatott az IL-2. Így tehát valószínû az, hogy a jövõben az antiretroviralis és IL-2 terápiát kombináltan alkalmazzák majd. |