Egy kemokin-antagonista szer gátolja a HIV szaporodását

A legújabb felfedezések, amelyek szerint a különbözõ kemokin-receptorok a HIV-1 CD4+ sejtekbe való bejutásának esszenciális kofaktorai (l. AH....), jelentõs mértékben megváltoztatták a HIV fertõzés mechanizmusáról alkotott korábbi nézeteinket. A CC-kemokinek közé tartozó RANTES, MIP-1 és MIP-1 a CCR5 receptorokkal való kölcsönhatás útján gátolják a macrophagok és lymphocyták fertõzését a macrophag-tropikus HIV izolátumokkal. A CXC kemokin SDF-1 pedig - melyrõl legújabban igazolták, hogy a CXCR4 (korábbi nevei: fusin vagy LESTR) receptor természetes ligandja - a T sejt tropikus HIV izolátumokkal történõ HIV infekciót képes meggátolni.
 
E megfigyelések szerint a kemokinek vagy ezek származékai felhasználhatók lehetnek a HIV fertõzöttek kezelésében. A kemokinek terápiás alkalmazását azonban megnehezítheti az, hogy ezek az anyagok kemotaktikus hatásúak a leukocytákra, és aktiválják is ezeket a sejteket. Ezért szerzõk, egy francia-kanadai-svájci munkacsoport tagjai, a CC kemokin RANTES egy olyan változatát állították elõ, amelynek sem kemotaktikus, sem leukocyta aktiváló hatása nincsen. A származékot szintetikus úton állították elõ olymódon, hogy az N-terminális elsõ nyolc aminosavat kihagyták. Az új RANTES-analógot ennek megfelelõen RANTES(9-68)-nak nevezték el. Igazolták, hogy a RANTES(9-68), az eredeti kemokinhoz hasonlóan erõsen gátolja a PHA-al aktivált perifériás vér mononuclearis sejtek fertõzését a macrophag-tropikus YU-2 HIV-1 törzzsel, de nem befolyásolja a T-sejt tropikus LAI izolátummal való fertõzésüket. A 90%-os gátláshoz nagyobb mennyiség (30-300 nM) kellett a RANTES származékból, mint a RANTES-bõl (3-30 nM), ennek valószínûleg az az oka, hogy az elõbbinek kisebb az affinitása a kemokin-receptorokhoz, mint az utóbbinak.
 
Különbözõ kísérleti felállásokban, különbözõ donorok sejtjeit használva észleltek ugyan variabilitást a gátló hatásban, de egy alkalommal se tapasztalták azt, hogy akár a RANTES, akár a RANTES(9-68) fokozta volna a macrophag-tropikus HIV törzsek replikációját az emberi macrophag sejtkultúrákban.
 
Szerzõk eredményei szerint tehát egy kemokin szerkezeti módosításával elõállítható egy olyan származék, amely bár elveszti kemotaktikus és leukocyta aktiváló képességét, hatékonyan képes a kemokinreceptorokhoz kötõdni, és így gátolni képes a HIV fertõzést is. E megfigyelés szerint a receptorokon keresztül történõ jeltovábbítás és a sejt-aktiváció valószínûleg nem szükséges a HIV gátló hatáshoz, ehhez a receptorok blokkolása elégséges lehet. Mivel kemokin-agonista hatásuk nincs, a CC és CXC kemokin-antagonisták valószínûleg nem gyulladás-keltõek (e hatásuk korlátozná terápiás felhasználhatóságukat). Jelen eredmények ígéretesek és ezek alapján érdemesnek látszik hasonló kemokin-származékok potenciális HIV gátlószerként való elõállítása.