A primer humán immundeficiencia vírus fertőzés zidovudine kezelésének kontrollált kipróbálása
A placebóval kontrollált vizsgálatok egyértelmûen bizonyították, hogy a HIV-betegség késõi stádiumában adott zidovudine (Retrovir) lassítja a betegség progresszióját, és késelteti a halál bekövetkezését. A tünetmentes fertõzöttek zidovudine kezelésének hasznosságát azonban eddig nem sikerült bizonyítani, noha elvileg ez indokolt lenne a vírus igen gyors replikációja miatt (l. AH 9/1).
A HIV betegség legkorábbi szakasza, a primer fertõzés során a HIV replikációja igen gyors, és együtt jár a vírus disszeminációjával a lymphoid rendszeren belül. Ezt a stádiumot a betegek 50-80 %-ában acut retrovírus syndroma kiséri. Szerzõk azt vizsgálták, hogy a primer HIV fertõzés korai zidovudine kezelése kedvezõen befolyásolja-e a HIV-betegség további lefolyását. A vizsgálatot több intézményben együttesen végzett (multicentrikus), randomizált placebóval kontrollált formában hajtották végre. A korai zidovudine kezelés hatását a klinikai állapot, továbbá az immunológiai és a virológiai markerek alakulása alapján ítélték meg.
A vizsgálatba 77, 18 éves vagy ennél idõsebb beteget vontak be. Csak olyan betegeknél végezték el a kezelést, akiknél az acut retrovirus syndroma kifejlõdése észlelhetõ volt, és akik a megelõzõ 3 hónapon belül HIV-infekciónak voltak kitéve. Az acut retrovirus syndroma leggyakoribb tünetei a láz (96%), kiütések (67%), fejfájás (61%), rossz közérzet (61%) és a letargia (61%) voltak. A vizsgálatban való részvételnek kritériuma volt a p24 antigén kimutathatósága az acut stádium alatt ellenanyag negativitás vagy alacsony antitest titer és bizonytalan Western blot eredmény mellett. A következõ vizitek során ezután igazolták a szerokonverzió bekövetkezését ELISA és Western blot vizsgálatok segítségével.
A 77 beteget 8 ország 27 egészségügyi intézményében kezelték. A betegeket véletlenszerûen 2 csoportba osztották, 39 kapott zidovudinet (250 mg naponta kétszer), 38 pedig placebót. Az acut retroviralis syndroma idõtartama a kezelt csoportban 27,0 ± 3,3 nap, a placebo csoportban 35,4 ± 5.5. nap volt. A vizsgálatot hathónapos idõtartamra tervezték, a zidovudine csoportból 34, a placebo csoportból 29 betegnél sikerült ezt valóban végrehajtani, a többi betegnél kérésükre (10 beteg), ill. aránylag ritkán (4 beteg) szövõdmények kifejlõdése miatt a kezelést félbe kellett szakítani. A kezelés befejezése után a betegeket eleinte kéthetente, majd háromhavonta, az utolsó két évben félévente ellenõrizték, 19 betegnél ebben az idõszakban zidovudine kezelést kellett végezni. A placebo csoport 10 betegében alacsony CD4+ sejtszámuk és/vagy p24 antigenaemia (5 beteg), opportunista fertõzések kifejlõdése (2 beteg) vagy erõs fogyás (1 beteg) miatt, ill. a beteg kérésére (2 beteg kellett a zidovudine kezelést elkezdeni. A zidovudine csoportból 9 betegnél kellett folytatni vagy újrakezdeni a zidovudine terápiát a követési periódus alatt alacsony CD4+ sejtszám és/vagy p24 antigenaemia miatt (7 beteg), ill. a beteg kívánságára ( 2 beteg).
A tünetek elsõ jelentkezése után a zidovudine csoportban átlagosan 23.9, a placebo csoportban pedig 26,6 nappal kezdték el a kezelést. 43 betegnél lehetett meghatározni a tünetes periódus hosszát a terápia megkezdése után meghatározni, ez nem különbözött a zidovudine csoport (15,0 ± 4,1 nap) és a placebo csoport (15,8 ± 3,6 nap) között.
A követési idõszakban a zidovudine csoportból 1 betegben, a placebo csoportból 7 betegben fejlõdtek ki opportunista fertõzések, az utóbbi 7-bõl 1 AIDS-es lett ennek a periódusnak a során. A zidovudine csoportban hajas leukoplakia fejlõdött ki a nyelven, a placebo csoport betegei közül pedig 4 esetben orális candidiasis, 2-ben herpes zooster, 1-ben pedig hajas leukoplakia jelentkezett. Az opportunista infekciók kifejlõdésének gyakoriságában a két csoport között erõsen szignifikáns (p = 0,009) volt a különbség.
A CD4 sejtek száma is eltérõen alakult a zidovudine-al, ill. a placebóval kezelt csoportokban. A vizsgálat kezdetén az elõbbi csoportban alacsonyabb volt a CD4+ sejtek száma, mint az utóbbiban. A kezelés elsõ hat hónapjában a zidovudine csoportban a CD4 sejtszám emelkedési tendenciát mutatott havi 8-98 sejt/ml-el nõtt a kezelt betegek sejtszáma, míg a placebo csoportban 12 sejt/ml-es CD4+ sejtszám csökkenést regisztráltak havonta. A kezelés befejezése után mindkét csoportban kb. azonos ütemû CD4+ sejtszám esés következett be.
17 betegben nyomon követték a p24 antigén és a HIV-1 RNS mennyiségét is a vérplazmában, a két paraméter alakulásában azonban nem észleltek szignifikáns különbséget a két csoport között. Zidovudine rezisztencia a kezelés elõtt 6 betegnél volt kimutatható, a kezelés során újabb rezisztens törzsek kialakulását nem észlelték.
A zidovudine kezelés mellékhatásai aránylag ritkán jelentkeztek, 2 betegben hányinger, 1-ben pedig neutropenia kifejlõdése miatt kellett a kezelést félbeszakítani.
Megbeszélés
A New Engl.J. Med.-nek az eredeti közleményt kisérõ szerkesztõségi cikke (David D. Ho: Itt az idõ, hogy korán és erõsen támadjuk a HIV-et, NEJM 333, 450, 1995) szerint több új tudományos felfedezés, és a terápiás lehetõségek bõvülése is indokolja a kezelés lehetõ legkorábbi megkezdését a HIV-fertõzöttekben.
a) Az utóbbi néhány év során kimutatták, hogy az újonnan fertõzöttek relatíve homogén HIV-1 populációt hordoznak. Ez az un. palacknyak effektussal magyarázható: a fertõzés során a fertõzött partner vírusainak csak egy szelektált része kerül át a másik partnerbe. Kevéssé valószínû, hogy ebben a homogén populációban nagy gyakorisággal forduljanak elõ a különbözõ gyógyszerekkel szemben eleve rezisztens variánsok.
b) A HIV igen gyorsan és állandóan replikálódik a szervezetben. Naponta átlagosan 2 milliárd HIV partikula keletkezik, egy típusosan lefolyó HIV-infekció 10 éve során közel 10 billió vírus termelõdik. Mivel a HIV reverz transzkriptáz enzimének mutációs rátája bázisonként 1:1000-1:10000, várható, hogy igen gyorsan jönnek létre a különbözõ vírus variánsok. Könnyen bizonyítható, hogy néhány év alatt a HIV 10 Kb hosszú genomjának minden pozíciójában bekövetkezik mutáció, sõt nem ritkák a kettõs mutációk sem. Mivel a monoterápia iránt a vírus már egyetlen mutáció bekövetkezése után is rezisztenssé válhat, a hatásos kezelés csak olyan lehet, amely egyetlen vírus genom több helyén is mutációra kényszeríti a vírust. Ez többféle hatékony antiviralis szer kombinált alkalmazásával érhetõ csak el.
Újabb ismereteink szerint a primer fertõzés egyhónapos idõtartama alatt, kb. ugyanannyi vírus termelõdik, mint a tünetmentes periódus évei során összesen. Így várható az, hogy a szerokonverziós periódusban végzett zidovudine kezelés hatása nagyobb lesz, mint azé a kezelésé, amelyet a tünetmentes periódusban végeznek. Ezzel magyarázható, hogy a tünetmentes periódusban végzett zidovudine kezelés általában negatív eredménnyel végzõdik, semmivel sem hosszabbítja meg tovább a tünetmentes idõszakot vagy növeli meg a túlélést, mint az aránylag késõn kezdett zidovudine terápia. Ezt bizonyítják az un. Concorde vizsgálat eredményei és Volberding és mtsai a NEJM ugyanebben a számában közzétett (333, 401, 1995) legújabb adatai is. Ezzel szemben Kinloch-de Loes vizsgálata szerint a szerokonverziós idõszakban végzett zidovudine kezelés eredményesnek tûnik.
Az antiviralis kezelés szerokonverziós idõszakban végzett elvégzését indokolja az is, hogy a primer fertõzés során a plazmában mért magas HIV-1 RNS koncentráció elõre jelzi a HIV-betegség késõbbi gyorsabb progresszióját. Ha tehát e szakasz idején lecsökkentjük a szervezetben jelenlévõ vírus össz-mennyiségét, ez várhatóan javítja majd a betegség további klinikai lefolyását.
c) Bár a fenti elméleti megfontolások indokolttá teszik a legkorábbi agresszív kezelést, a legutóbbi ideig hiányoztak az ehhez szükséges eszközök. A jelenleg alkalmazott reverz transzkriptáz inhibitorok, a zidovudine, a ddC, ddI vagy a stavudine aránylag kevéssé hatékony vírusgátló szerek, amelyekkel a virusmennyiség a plazmában még egy-tized részére sem csökkenthetõ le. Újabban azonban olyan proteáz inhibitorokat is kifejlesztettek, amelyekkel a vírus koncentráció a plazmában egy-század részére is lecsökkenthetõ, és más hasonló hatékonyságú szerek is rendelkezésre állnak. David Ho szerint, ha Kinloch de-Loes és mtsai egy aránylag kevéssé hatékony szerrel is értékelhetõ eredményeket tudtak elérni, akkor igen jelentõs klinikai hatás várható a primer HIV betegség hatékony szerekkel vagy gyógyszer kombinációkkal végzett kezelésétõl. Analógiaként kínálkozik a gyermekkori leukaemia és a tuberculosis példája, amelyekben a monoterápia csak átmeneti javulást hozott, és csak az agresszív kombinációs kemoterápia vezetett gyógyuláshoz. Ha optimisták vagyunk - hangsúlyozza David Ho - akkor remélhetjük, hogy ez a megközelítés lehetségessé válik a HIV-1-el fertõzött betegekben is.