A HIV-betegség viro-immunopathogenesise: terápiás vonatkozások
Szerzõk az 1994 júliusában Párizsban "Celluláris Approaches to the Control of HIV Disease" címen tartott nemzetközi szimpozium anyagát ismertetik. Alapgondolatuk a következõ: az elmúlt évtizedben a HIV-terápia elsõsorban az antivirális gyógyszerek alkalmazásán alapult. E szerekkel szemben azonban rövid idõ alatt rezisztencia fejlõdik ki, ezért a velük végzett kezelés csak átmeneti javulást eredményez és a betegek életét csak kevéssel képes meghosszabítani. Másrészt egyre több olyan adat gyûlik össze, melyek szerint a HIV-fertõzött betegek aktivált immunsejtjei apoptisis révén pusztulnak el, és e jelenségnek nagy szerepe lehet a CD4+ sejtszám fokozatos csökkenésében.
Összefüggés az immunrendszer aktivációja és a betegség progressziója között
Angol és amerikai szerzõk adatai szerint pozitiv korreláció mutatható ki a HLA-DR és a CD25 CD4+ T sejt aktivációs markerek és a betegség súlyossága között, az extrém mértékü T sejt aktiváció pedig T sejt anergiával és apoptisissal jár együtt. A HIV azonban az anergiás T sejtekben is képes replikálódni. Az immunaktiváció káros hatását jól mutatja az a megfigyelés, amely szerint a pneumococcus vakcina beadása által okozott aktiváció a HIV vírus mennyiség átmeneti növekedését idézi elõ a HIV-fertõzöttekben.
A HIV-betegség immunpathogenesise.
A neves svájci immunológus, R.M.Zinkernagel foglalta össze a szimpoziumon azokat az adatokat, melyek szerint a HIV-betegség progressziójában az autoimmun folyamatok, a CD4+ T sejteknek, ill. a monocytáknak és macrophagoknak a HIV-specifikus cutotoxicus T sejtek által elõidézett pusztulása kulcsszerepet játszik.
A HIV betegség virális pathogenesise
Angol szerzõk, egér-modellt használava, arra a feltételezésre jutottak, hogy a retrovírusok képesek megváltoztatni egy, Fas-nak nevezett apoptosis antigén ill. ennek ligandjának expresszióját T sejteken. A fokozott expresszió drámaian megnövelheti e sejtek apoptisisát. A Fas antigén fokozott expressziója a HIV-fertõzöttek CD4+ és CD8+ sejtjein is kimutatható és az expresszió mértéke szoros összefüggést mutat a sejtek apoptosis által okozott pusztulásának mértékével az in vitro tenyésztés során. Bár az in vitro észlelt T sejt apoptosis és a betegség progressziója közötti összefüggésre vonatkozóan ellentmondó adatokat közöltek a szimpoziumon, a Fas expresszió hatása in vivo is észlelhetõ volt: szoros negativ korreláció volt kimutatható a Fas expresszió mértéke és a CD4+ sejtszám között a HIV betegekben.
Az apoptosisért in vitro és in vivo valószínüleg több faktor is felelõs: fokozott apoptosist idézhet elõ maga a HIV, a gp120 és a CD4 receptorok kölcsönhatása, a CD4 receptoroknak a gp120 és a gp120 ellenanyagok által elõidézett keresztkötése, és a HIV egy un. szuperantigénje is. Francia szerzõk, Ameisen és Lu adatai szerint a HIV betegség elõrehaladott stádiumában észlelhetõ T sejt anergia két folyamat eredõje: a) a funkcióképes CD4+ T sejtek vírus okozta deletiójáé, és b) a HIV-fertõzött macrophagok IL-12 termelõképességének csökkenéséé, melynek következtében nem képzõdnek újra a TH1 sejtek a THO sejtekbõl. A THO sejtek accumulatiója valóban ki is mutatható a 200/ul-nél kisebb CD4+ sejtszámu betegek vérében.
Terápiás vonatkozások
A fenti adatok összegezve arra mutatnak, hogy mind a HIV cytopathogén hatása, mind pedig egyes immunpathológiai folyamatok szerepet játszanak a CD4+ sejtek destrukciójában. Ha a cytotoxikus T sejtek valóban közremúködnek az apoptosis indukálása révén a CD4+ sejtek destrukciójában, akkor az apoptosis gátlás terápiásan is hasznos lehet. Másrészt a sejtaktiváció csökkentésének kettõs haszna is lehet: csökkentheti mind a vírus-replikációt, mind a HIV-replikáció által elõidézett apoptosist.
A találkozón megvitatták az apoptosis-gátló és sejt-aktivációgátló szerek alkalmazhatóságát. Két ismert immunszuppressziv szerrõl, a cyclosporin A-ról és az FK506-ról is bizonyították, hogy gátolja az apoptosist. E mellett a new yorki J. Luban kimutatta azt is, hogy a cyclosporin A in vitro meggátolta egy sejtfehérje, a cyclophilin A beépülését a HIV virionokba a fertõzött sejtekben és így gátolta a vírus-replikációt is.
Klinikai adatokat is ismertettek a szimpoziumon. Igy francia szerzõk, R.Levy és mtsai 27 tünetmentes HIV-beteget (CD4+ sejtszámuk 300-600/ul között volt) átlagosan 11 hónapig kezeltek 7.5 mg/kg cyclosporin A-val. A betegeket átlagosan 67 hónapig követték nyomon. A cyclosporin A kezelés alatt a betegek CD4+ sejtszáma stabil maradt, majd ennek abbahagyása után a szokásos mértékben (50 sejt/ul/év) csökkent.
A cyclosporin A-hoz hasonlóan a glycocorticoidokról is leírták, hogy meggátolják az érett T sejtek aktiváció ill. HIV által elõidézett apoptosisát. Ebbõl a megfigyelésbõl kiindulva kezdték el 44 tünetmentes HIV-fertõzöttben Andrieu és mtsai a glycocorticoid terápia alkalmazásának kipróbálását. A kezelés megkezdésekor a betegek CD4+ sejtszáma 200-799/ul volt. Hat hónapon keresztül napi 0.5 mg/kg, majd további 6 hónapon át napi 0.3 mg/kg prednisolonnal kezelték a betegeket. A kezelésnek jelentõs mellékhatása nem volt, a betegek CD4+ sejtszámában jelentõs (medián érték 119 sejt/ul) növekedést, a betegség aktiválásának immunológiai és virológiai markereiben pedig stabilizálódást vagy javulást észleltek.