A Ritonavir, egy HIV-proteáz-inhibitor biztonságosságának, farmakokinetikájának és hatékonyságának rövidtávú vizsgálata

Nyomtatóbarát változatKüldés e-mail-benPDF
Cikk: 
Danner S.A. és mtsai. - New Engl. J. Med. 333, 1528, 1995.

A HIV-fertõzés antiviralis kezelésére eddig használt reverz transzkriptáz inhibitor szerek alkalmazását korlátozza toxicitásuk és a terápia során velük szemben kifejlõdõ rezisztencia. A HIV másik fontos enzime a proteáz, amely a gag és a pol gének termékeibõl képzõdõ hosszú prekurzor poliprotein láncot core fehérjékre és különbözõ enzimekre (proteáz, integráz) hasítja el. Ha ez a hasítás nem következik be, akkor nem-fertõzõ virionok keletkeznek. Ezért érdemesnek látszott olyan vegyületeket elõállítani, amelyek gátolni képesek a HIV-1 proteáz enzimjét.
 
Több, in vitro hatékony anti-proteáz szert is kifejlesztettek. In vivo alkalmazhatóságukat azonban két tényezõ is gátolja. Az egyik igen erõs kötõdésük a plazma fehérjékhez, a másik pedig rossz felszívódásuk a gyomor-bélcsatornából. Az elöbbi tényezõ az alkalmazandó dózis emelését teszi szükségessé (Az in vitro retroviralis hatás szérum jelenlétében történõ titrálásával a szükséges adag meghatározható). Újabban sikerült olyan anti-proteáz szereket kifejleszteni, amelyek jól felszívódnak és így orálisan adagolhatók. Ilyen szer a szerzõk és más munkacsoportok (l. következõ cikket) által kipróbált, az Abbott cég által elõállított, korábban ABT-538-nak nevezett Ritonavir.
 
A vizsgálatot 10 egészségügyi intézményben végezték párhuzamosan Európában és Ausztráliában. A kezelt egyének 18 évnél idõsebb HIV fertõzöttek voltak, akiknek CD4+ sejtszáma 50/m l-nél magasabb volt, és plazmájukban legalább 10 pg/ml koncentrációban volt jelen a p24 antigén. A betegeket más HIV-1 proteáz inhibitor szerekkel még nem kezelték.
 
Összesen 84 betegen végezték el a vizsgálatot, akiket két csoportba osztottak. Az elsõ csoport betegei véletlenszerûen kiválasztva, naponta kétszer 300 mg=600 mg (n=13), vagy naponta kétszer 400 mg=800 mg (n=13) Ritonavirt, illetve placebót (n=13) kaptak. Miután meggyõzõdtek arról, hogy az elsõ csoport betegeiben súlyos mellékhatások nem jelentkeztek, elindították a második betegcsoport kezelését. E csoportban 15-15 beteg, naponta kétszer 500 mg=1000 mg, ill. 2x600 mg=1200 mg Ritonavirt kapott, illetve placebo kezelésben részesült. A vizsgálatnak ez a fázisa négy hétig tartott. Ezután valamennyi betegnek felajánlották a második, fenntartó dózissal végzett fázisban való részvételt. Az elsõ fázisban Ritonavirrel kezeltek tovább folytatták a terápiát az eredeti dózisban, a placebóval kezeltek pedig a csoportjukban alkalmazott gátlószer dózis egyikét vagy másikát kapták, véletlenszerûen kiválasztva.
 
Eredmények:
A vizsgálat elsõ, placebóval kontrollált, négy hétig tartó fázisában 84 beteg vett részt, 39 az elsõ, 44 pedig a második csoportban. A négy terápiás és a két placebo alcsoport között demográfiai jellemzõkben, a HIV fertõzés rizikófaktoraiban és az általános klinikai állapotot tükrözõ Karnofsky-indexben nem volt jelentõs különbség. Mindegyik alcsoportban a betegek 60-85%-át kezelték korábban más antiretroviralis szerekkel. A terápia hatásosságát, az un. branched-chain (elágazó láncú) DNS assay-vel (l. AIDS Híradó 9/1 szám) mért HIV-1 RNS koncentráció, a p24 antigén szint és a CD4+ sejtszám alakulása alapján ítélték meg.
 
Mind a négy Ritonavir alcsoportban (600, 800, 1000 és 1200 mg) csökkent a vírus RNS és a p24 antigén-szint, és ez a csökkenés a teljes négyhetes periódus során fennmaradt. Kéthetes kezelés után (a 600 mg-os alcsoport kivételével) szignifikáns CD4+ sejtszám emelkedést észleltek, amely még e kezelési fázis végén is szignifikánsan magasabbnak bizonyult a placebo csoportban mértnél. Az emelkedés az alacsony (100 sejt/m l) CD4+ sejtszámú betegek esetében is létrejött: 22 betegnél több mint 100 sejt/m l, közülük pedig 8-nál több mint 200 sejt/m l CD4+ sejtszám emelkedés következett be.
 
A farmakokinetikai vizsgálatok szerint az elért maximális Ritonavir plazmakoncentráció függött az alkalmazott dózistól, kezdetben mind a négy terápiás alcsoportban a szer plazmakoncentrációja meghaladta a 2,1 m g/ml-t, a plazmafehérjék jelenlétében mért 90%-os in vitro gátlást okozó koncentrációt.
 
A fenntartó fázisban az eredeti 84 beteg közül 76 vett részt. Az eredményeket a kipróbálás (az elsõ fázis kezdetétõl számított) 32. hetéig értékelték. A HIV-1 RNS koncentrációja a 4. hét végén a négy terápiás alcsoportban 6-13-szor volt alacsonyabb az eredeti értéknél. A 600 és 800 mg-os alcsoportokban a HIV-1 RNS szintek már a 16. héten visszatértek az eredeti szintre. Az 1000 és 1200 mg-os dózisok hatása azonban tartósabbnak bizonyult, az 1200 mg/nap dózissal kezelt betegekben még a 32. héten is átlagosan 6,5-szer volt alacsonyabb az RNS szint a kiinduló értéknél.
 
Két résztvevõ központban a branched-chain DNS assay-nél érzékenyebb kvantitatív PCR-assay-vel is elvégezték a méréseket 17 beteg plazmamintáiban. Az eredmények arra mutattak, hogy a branched-DNS assay-vel végzett meghatározás alapján a szer hatását alulbecsülték, az érzékenyebb eljárással maximálisan 23-323-szoros (átlagosan 87-szeres) csökkenés következett be az RNS koncentrációban.
 
A HIV-1 RNS értékekhez hasonló, de ellenkezõ irányú változásokat észleltek a CD4+ sejtszámban. Míg a 600 mg/nap és a 800 mg/nap dózisokkal kezelt betegekben már a terápia 24. hetére az alapértékekre tért vissza a CD4+ sejtszám, addig az 1200 mg/nap dózissal kezelt betegekben a 32. héten is átlagosan 230 sejt/m l-el magasabb volt a CD4+ sejtszám kiinduló értékénél.
 
A farmakokinetikai meghatározások szerint a plazmakoncentráció csak a két magasabb dózissal kezelt csoportban haladta meg a vizsgálat végén a 90%-os gátló dózist.
 
Mellékhatások csaknem minden betegben, a legmagasabb dózisban kezelteknek pedig 100%-ban kifejlõdtek. A leggyakoribb panaszok a hányinger és a száj körüli paresztézia voltak. A laboratóriumi paraméterek közül a májenzim értékek emelkedése elsõsorban az elsõ fázisra volt a jellemzõ, a fenntartó fázisban csak néhány esetben volt kimutatható. Tartósnak bizonyult azonban a szérum koleszterin átlagosan 30-40%-os, és a triglicerid szintek 200-300%-os emelkedése.
 
Megbeszélés:
A Ritonavir hatására bekövetkezõ igen erõs HIV-RNS szint csökkenés (az érzékenyebb módszerrel mérve csaknem századrészére csökkent az RNS szint a kiinduló értékhez képest) nagyobb mértékû, mint amelyet eddig az RT-inhibitorokkal vagy más proteáz inhibitorokkal végzett monoterápia során észleltek. Igen lényeges, hogy az elért hatás annál nagyobb volt, minél nagyobb dózisban alkalmazták a Ritonavirt. A napi 1200 mg-os dózissal tartós hatást sikerült elérni, még több, mint fél évvel a kezelés elkezdése után is hatszor alacsonyabb volt a HIV-1 RNS szint és csaknem 250 sejt/m l-el magasabb volt a CD4+ sejtszám, mint az ugyanezekben a betegekben a kezelés elõtt mért értékek. Ebben a csoportban a kezelés során mért minimális Ritonavir-koncentráció is meghaladta a 90%-os gátló dózist.
 
A hatás azonban még a legmagasabb dózis adásakor sem volt egyenletes. A terápia 12.-16. hete után az antiviralis aktivitás gyengülése volt észlelhetõ. Ez a jelenség hasonló ahhoz, mint melyet az AZT monoterápia 4.-10. hete, illetve az AZT+3TC (lamivudine) kombinált kezelés 12. hete után észleltek. Egy másik proteáz inhibitor, az MK-539 esetében bizonyították, hogy az antiretrovirális hatás eltûnése rezisztens törzsek kifejlõdésének volt tulajdonítható. Valószínûnek látszik, hogy ugyanez a helyzet a Ritonavir kezelés esetében is, azonban úgy tûnik, hogy a magasabb dózisokkal való kezelés hatásosan késlelteti a rezisztencia kialakulását.
 
A vizsgálat során igen erõs, negatív korrelációt észleltek a HIV-1 RNS szintek és a CD4+ sejtszám alakulása között. Ezek az adatok újabb bizonyítékot szolgáltatnak Wei és mtsai. illetve Ho és mtsai. (l. AIDS Híradó 9/1 szám) elméletének, mely szerint a CD4+ sejtszám csökkenése e sejtek HIV-1-el való fertõzésének direkt vagy indirekt következménye.
 
A Ritonavir kezelés mellékhatásai igen gyakoriak, azonban aránylag enyhék voltak, csak négy beteg esetében tették szükségessé a terápia megszakítását. A laboratóriumi és a klinikai adatok azonban, arra mutattak, hogy a szer 1200 mg-os napi adagja megközelíti a maximálisan tolerálható dózist.
 
A jelen vizsgálatban kapott eredményeket szerzõk biztatónak ítélik, bár még nem ismeretes, hogy a viraemia tartós csökkenése és a CD4+ sejtszám tartós emelkedése klinikai haszonnal is együtt jár-e? Mindenképpen indokoltnak látszik olyan vizsgálatok elvégzése, amelyek során a Ritonavirt más proteáz inhibitorokkal és RT-inhibitorokkal kombinálva próbálják ki.