Passzív immunterápia AIDS-ben: Kettősen vak randomizált vizsgálat az anti-humán immundeficiencia vírus ellenanyagban gazdag plazma és a szeronegativ plazma transzfúziója hatásának összehasonlítására

Nyomtatóbarát változatKüldés e-mail-benPDF
Cikk: 
Vittecoq D. és mtsai - Procl.Natl.Acad.Sci. USA 92, 1195, 1995.

A HIV-fertõzés passzív immunterápiájának elve - melyet Karpas és mtsai írtak le 1985-ben - az, hogy a tünetes HIV-fertõzötteket tünetmentes HIV-fertõzöttektõl gyûjtött és inaktivált plazmával kezelik. Jelen cikk szerzõi közölték korábban az elsõ randomizált (de még nem kettõsen vak módszerrel végzett) vizsgálat eredményét, amely szerint a passzív immunterápia - legalábbis rövid távon - hatásos lehet az AIDS-esek kezelésében. Hasonló eredményekrõl számoltak be 1993-ban Jacobson és mtsai (J.Infect.Dis. 168, 298) is.
 
Jelen vizsgálatukban a legszigorúbb szabályok szerint, tehát kettõsen vak randomizált módon hasonlították össze a szerzõk a tünetmentes HIV-szeropozitivoktól, ill. a HIV-szeronegativoktól gyûjtött plazma transzfúziója hatásait tünetes HIV-fertõzöttekben.
 
A terápiára használt plazmát olyan tünetmentes HIV-fertõzöttektõl gyûjtötték, akiknek CD4+ sejtszáma 400/ml-nél magasabb volt, szérumukban a p24 antigén nem volt kimutatható, az anti-p24 ellenanyag viszont magas titerben volt jelen, és vérükben nem volt kimutatható sem HBsAg, sem pedig hepatitis B vagy a hepatitis C vírus ellenanyag. A plazmát ferezis útján nyerték, egy alkalommal 600 ml-t, és a vérvételek között 4 hetes vagy hosszabb szüneteket tartottak. A HIV-szeropozitiv és a véradóktól származó szeronegativ plazmákat a felhasználásig -80oC-on tárolták, és soha nem keverték azokat össze. A felolvasztott plazmákat a felhasználás elõtt 5 órával 30 percig 56oC-on tartották a HIV inaktiválása céljából. Sem a betegek, sem a kezelõorvos nem tudta, hogy HIV-szeropozitiv vagy HIV-szeronegativ plazmával történik-e a kezelés.
 
1990 májusa és 1993 áprilisa között 86 betegnél kezdték el a plazma-transzfúziót. Valamennyi kezelt beteg a HIV-infekció CDC IV-es stádiumában szenvedett, 18 évesnél idõsebb volt, CD4+ sejtszámuk 200/ul-nél alacsonyabb volt, legalább három hónapja ugyanazzal az antiretrovirális szerrel kaptak kezelést. A vizsgálat kezdetén egyik betegnél sem diagnosztizáltak éppen kifejlõdõben lévõ opportunista infekciót, és egyiküknél sem volt CMV retinitis, pulmonaris Kaposi sarcoma, disszeminált M. avium-intracellulare complex, vagy súlyos hasmenés észlelhetõ. A betegeket véletlenszerûen sorolták a HIV-szeropozitiv plazmával (n=44), ill. a HIV-szeronegativ plazmával (n=42) kezeltek csoportjába. Az elsõ plazma-transzfúziót a randomizálás utáni 15. napon végezték, és ezután a betegek kéthetenként 300-300 ml szeronegativ, ill. szeropozitiv plazmát kaptak, természetesen az ABO kompatibilitás figyelem-bevételével. Egy évig végezték így a kezelést, tehát minden beteg 26 transzfúziót kapott. Ezután a betegek egy részénél folytatták a kezelést, de mivel nem állt elég donor-plazma a szerzõk rendelkezésére, a transz-fúziók gyakoriságát csökkentették: négyhetenként került ezekre sor. A két csoportból 2-2 beteget különbözõ okokból az értékelésbõl ki kellett zárni, a maradék 82 beteget azonban végig nyomon tudták követni. A két csoport a kezelés kezdetén nem különbözött egymástól a HIV-infekció legfontosabb klinikai és laboratóriumi jelei szempontjából.
 
Eredmények
A két csoport összehasonlítását a 28. napon után kezdték el, és elsõ lépésként arra az idõszakra (28.-365.nap) korlátozták, amikor a betegek kéthetenként kaptak plazmát. Ebben az idõszakban 43 betegnél észleltek olyan megbetegedést (opportunista infekció, Kaposi sarcoma vagy egyéb kórképek), amelynek alapján az AIDS diagnózis ismét felállítható lett volna (a továbbiakban: AIDS indikátor megbetegedés). 16 AIDS indikátor megbetegedés fordult elõ a HIV-szeropozitiv plazmával kezelt (a továbbiakban: kezelt), 27 pedig a HIV-szeronegativ plazmával kezelt (a továbbiakban: kontroll) csoportban. Az elsõ új AIDS-indikátor betegség kifejlõdésének kockázata 2,8-szor (konfidencia intervallum: 1,4-5,0; p=0,002) magasabb volt a kontroll, mint a kezelt csoportban. E betegségek sokkal késõbb (p=0,009) is fejlõdtek ki a kezelt csoportban (medián érték: több, mint 365 nap), mint a kontroll csoportban (medián érték: 230 nap). Ha nem csak az elsõ AIDS-indikátor betegséget, hanem ezek kumulatív számát vették figyelembe, akkor is jelentõs volt a különbség a két csoport között: a kontroll csoport 27 betegében észleltek összesen 50 AIDS indikátor betegséget, a kezelt csoportban viszont csak 16 betegben fordult elõ összesen 18 ilyen betegség. Az elõfordulási gyakoriság 2,9-szer (konfidencia intervallum: 1,7-5,0) nagyobb volt a kontroll-csoportban.
 
A kontroll csoportból 11, a kezelt csoportból 7 (közülük egy öngyilkos lett) beteg halt meg a vizsgálati periódus során, a halálozás kockázata 1,7-szer (0,7-4,4) magasabb volt a kontroll-csoportban. A kontroll-csoport betegei összesen 1379, a kezelt csoport betegei viszont csak 679 napot töltöttek kórházban a vizsgálati idõszakban.
 
Amikor az analízist a teljes idõszakra kiterjesztették, tehát a randomizálás elsõ napjától kezdték el az összehasonlítást, és beszámították azt az idõt is, amikor a betegek már csak négyhetente kaptak plazma-transzfúziót, akkor a két csoport közötti különbségek csökkentek, és nem voltak már szignifikánsak.
A CD4+ sejtszám alakulásában nem találtak különbséget a két csoport között, igen jelentõs volt azonban a különbség a p24 antigenamiára vonatkozóan. A kezdetben jelenlévõ p24 antigén mind a 30 kezelt beteg, de csak 6/25 kontroll beteg esetében vált kimutathatatlanná, a szabad és az immunkomplexben lévõ p24-et is detektáló teszt pedig 13/25 kezelt, de csak 5/29 kontroll beteg esetében vált negatívvá a kezelési periódus során.
 
Megbeszélés
A jelen és a korábbi vizsgálatok eredményei is azt mutatják, hogy a tünetmentes HIV-fertõzöttektõl gyûjtött plazmával végzett kezelés lassíthatja a HIV-infekció progresszióját a HIV-betegség elõrehaladott stádiumában lévõ betegekben. Ez elsõsorban az AIDS-indikátor betegségek lényegesen ritkább megjelenésében nyilvánul meg. A hatás valószínûleg erõsen függ az alkalmazott plazma mennyiségétõl: a kedvezõ hatás csak abban a periódusban nyilvánult meg, amikor a betegek kéthetente 300 ml plazmát kaptak. Amikor e kezelést ritkábban, négyhetente alkalmazták, a kedvezõ hatások nem, vagy csak kisebb mértékben mutatkoztak.
 
A passzív immunterápiának mellékhatása nem volt. A HIV hõkezelés útján történõ inaktiválása megakadályozta azt, hogy a plazmával újabb HIV vírusokat vigyenek be a kezelt beteg szervezetébe, a hõkezelés hatékonyságát virustenyésztéssel igazolták.
 
A passzív immunterápia hatásmechanizmusa nem ismert. Valószínû hogy a plazmában lévõ antitestek a szabad vírusok neutralizálása útján fejtik ki hatásukat, azonban egyéb mechanizmusok szerepét sem lehet kizárni.
A passzív immunterápia szélesebb körû alkalmazásának fõ korlátja az, hogy nehéz a HIV-fertõzöttektõl nagymennyiségû plazmát gyûjteni. Felmerült az az aggodalom is, hogy a gyakori ferezis miatt a donorokban csökken majd a protektiv antitestek titere, azonban két vizsgálat is igazolta, hogy a plazmaadás nem befolyásolja a CD4+ sejtszámot, és nem gyorsítja meg a HIV-betegség progresszióját.