A macacus majmok SIV-fertőzésének megelőzése (R)-9-(2-phosphonylmethoxypropyl)adenine-el

Nyomtatóbarát változatKüldés e-mail-benPDF
Cikk: 
Tsai C-C. és mtsai. - Science, 270, 1197, 1995.

Az aciklikus nucleoside phosphonate analógok a nucleoside természetû reverz transzkriptáz (RT) inhibitorok közé tartoznak. Az eddig használt nucleoside RT inhibitorok, pl. az AZT csak olyan sejtekben képesek vírusgátló hatásukat kifejteni, amelyek képesek e vegyületeket foszforilálás útján aktiválni. Ezzel ellentétben a nucleoside phophonate analógok elõzetes aktiválást nem igényelnek, ezért többféle fertõzött sejtben is képesek a retrovírusok szaporodását gátolni. E vegyületek egyike, az (R)-9-(2-phosphony-lmethoxypropyl)adenine (PMPA) in vitro kísérletekben a HIV-1 és a SIV hatékony gátlószerének bizonyult. Ezeknek az eredményeknek az alapján indították el szerzõk in vivo kísérleteiket, amelyekben azt vizsgálták, hogy a PMPA kezelés segítségével kivédhetõ-e a SIV-fertõzés macacus majmokban.
 
A kísérleteket 35, korábban más vizsgálatokhoz még nem használt hosszúfarkú macacus majomban (Macaca fascicularis) végezték. Minden állatot 103 infekciós dózis SIVmne-vel oltottak be. A PMPA-t naponta egyszer adták subcutan, 20 vagy 30 mg/testsúlykg dózisban 4 héten keresztül. Az állatokat 5 csoportba osztották, ebbõl 4-ben végeztek PMPA kezelést, míg az ötödik, kontroll-csoport 10 állata fiziológiás sóoldatot kapott naponta subcutan a fertõzés elõtti 48 órától kezdve. A kezelt majmok elsõ csoportját (n=5) 20 mg/kg PMPA-val kezelték a SIV inoculatió elõtti 48 órától kezdve. A 2.-4. csoport állatai 30 mg/kg dózisban kapták a szert, a 2. csoportban (n=10) 48 órával a vírusfertõzés elõtt, a 3. csoportban (n=5) 4 órával, a 4. csoportban (n=5) pedig 24 órával a SIV inoculatió után kezdték el a kezelést.
 
Eredmények
A kontroll-csoport mind a 10 állata a vírus beoltása után 3 héttel viraemiás lett, és a viraemia a teljes, több, mint egyéves (56 hetes) vizsgálati periódus során fennállt. Mind a sejtmentes, mind a sejtekhez asszociált SIV mennyisége magas volt ezekben az állatokban. A SIV-specifikus antitestek már a 3. héten kimutathatóvá váltak, és perzisztáltak az egész vizsgálati periódus folyamán. Az ágyéki nyirokcsomókból vett valamennyi biopsziás mintában igazolni lehetett a SIV jelenlétét, izolálás, PCR-reakció és immunhiszto-kémiai módszerek segítségével is. Az állatokban átmenetileg bõrkiütések, hasmenés és a 20-36. hét között nyirokcsomó megnagyobbodás volt észlelhetõ.
 
A kontroll-állatokkal ellentétben, a PMPA-val kezelt egyik állatcsoportban sem következett be SIV infekció a vírus-inoculatió után, még abban az 5 majomban sem, akiknél az inoculatió után csak 24 órával kezdték el a PMPA-kezelést. A vírus nem volt izolálható sem a plazmából, sem a fehérvérsejtekbõl, és SIV-DNS az egész vizsgálat során nem volt az állatok vér mononuclearis sejtjeiben detektálható. A nyirokcsomó biopsziás mintákban sem volt jelen a SIV. Egyetlen PMPA-kezelt állatban, egyetlen idõpontban sem tudtak SIV-specifikus antitesteket kimutatni. A PMPA kezelésnek nem volt sem klinikai, sem laboratóriumi módszerekkel igazolható mellékhatása. Valamennyi majom egészséges volt az egész vizsgálati periódus során. Az inoculatió utáni 40. héten két állatot vizsgálat céljából feláldoztak, az autopsziás mintákból sem lehetett a legérzékenyebb eljárásokkal sem kimutatni a SIV-et.
 
Megbeszélés
Az eredmények arra mutatnak, hogy a PMPA az állatok 100 %-ában meg tudta elõzni a SIV-infekció kifejlõdését, ha a vírus inoculatiója elõtt vagy az inoculatió után 24 órán belül megkezdték a kezelést. Ezek az eredmények lényegesen jobbak, mint azok, amelyeket korábban ugyanezen a modellen más szerekkel kaptak. Például egy másik aciklikus nucleoside phosphonate analóg, a 9-(2-phosphonylmethoxyethyl) adenine (PMPE) elõkezelés csak az állatok 83%-ában volt hatásos, és az inoculatió után 5 órával elkezdett PMPE terápia pedig csak 1/5 majomban védte ki a SIV-infekciót. Még rosszabb eredményeket kaptak az AZT-vel, mely 100 mg/testsúlykg dózisban is csak 1/18 elõkezelt majomban volt preventív hatású, és egyetlen olyan állatban sem védte ki a SIV infekciót, amelyeket csak 4 órával az inoculatió után kezdtek el AZT-vel kezelni. Mind a PMPE, mind az AZT-kezelés során észleltek mellékhatásokat bõrkiütések, ill. haemato-lógiai elváltozások formájában. Tehát a PMPA lényegesen hatékonyabb a SIV-infekció megelõzésére, és ugyanakkor kevésbé toxikus, mint a PMPE vagy az AZT. Szerzõk jelenleg azt vizsgálják, hogy melyik az a legkésõbbi idõpont a vírus-inoculatió után, amikor a PMPA még meg tudja védeni a majmokat a SIV-fertõzéstõl.
 
A HIV-expozíció után AZT-vel végzett profilaktikus kezelés széles körben elterjedt gyakorlat, noha számos közlemény számolt be ennek eredménytelensé-gérõl. Jelen vizsgálat arra mutat, hogy a PMPA lényegesen hatékonyabb szer lehet az egészségügyi dolgozók és más, a HIV-fertõzésnek véletlenül kitett személyek megfertõzõdésének megelõzésére, mint az AZT. Ezenkívül a PMPA ígéretes szernek látszik a már HIV-fertõzöttek antivirális kezelésében, helye lehet a kombinációs terápiás protokollokban.