Az AIDS kutatás jelenlegi állása a IX. Nemzetközi Immunológiai Konferencia tükrében
1995. július 23. és 29. között rendezték a IX. Nemzetközi Immunológiai Konferenciát San Franciscóban, az Egyesült Államokban. A konferencián három workshop és három szimpózium keretében foglalkoztak a HIV/AIDS problémakörrel (szimpóziumok: Immunopathogenesis of AIDS, Viral patho-genesis of HIV infection, HIV therapy and vaccination; workshopok: Immunity to HIV, The immunopathogenesis of AIDS, Vaccination against HIV). A következõkben a teljesség igénye nélkül szeretnék az elhangzott elõadásokból néhány érdekes eredményt felvillantani, ugyanakkor megemlítem, hogy az Immunology Today 1995/7. száma (Vol. 16) congress perspective cikkeket tartalmaz, melyek között A.G. Dalgleish cikke (p. 356) a HIV/AIDS problémakörrel foglalkozik.
A. Fauci az immunpatogenezisrõl szólva bevezetõjében ismertette a nyirokcsomók centrum germinativumában lezajló immunológiai folyamatokat, amelyek a CD4+ sejtek aktivációjához, depléciójához és a vírusexpresszióhoz vezetnek. A folyamatos T- és B-sejt aktiváció eredményeként a CD4+ sejtek krónikus, perzisztens aktivációban vannak (ami vírustermelést is jelent), és ennek következtében anergiássá válhatnak vagy apoptosis révén elpusztulhatnak. Ennek szabályozásában különbözõ folyamatok játszanak szerepet:
a citokin-mintázat (a Th1-Th2 egyensúly eltolódása, az IL-6, TNF-alfa termelés megnövekedése, melyek az aktiváció, vírus expresszió, apoptosis útvonalat indítják be),
a sejt-sejt kölcsönhatások (a CD8+ szuppresszor sejtek, amelyek fékezik az aktivációt),
a külsõ antigén hatások (pl. bizonyított, hogy aktív tuberkulózisban megnövekszik a szervezetben jelenlévõ HIV mennyisége, az un. viral-load).
Szerepe van még az autokrin-parakrin loop regulációnak és a gyors CD4+ sejt kicserélõdésnek is (l. AIDS Híradó 9/1 szám). Ez utóbbiról D. Ho szólt elõadásában. Eredményeibõl megtudhattuk, hogy milyen hihetetlenül gyors a virionok életciklusa és a CD4+ sejtek megújulása. Egy szabad HIV vírus in vivo féléletideje 5,8 óra, egy megfertõzött CD4+ sejté 1,7 nap. Egy szabad vírusnak a fogékony sejt megfertõzéséhez és elpusztításához 2,8 napra van szüksége. Ha mindezeket az adatokat összevetjük, kiszámítható, hogy a tünetmentes szakaszban naponta 9,7x109 virion keletkezik, ami egy 10 éves tünetmentes periódussal számolva 3,6x1013 vírus partikula összesen. Mivel minden virusreplikáció során számos mutáció következik be, ezek az adatok érthetõvé teszik azokat a megfigyeléseket, hogy a HIV variabilitásának döntõ szerepe van a patogenezisben.
F. Miedema a T-sejt funkcióról, ezen belül is a HIV-ellenes CTL-válaszról tartott elõadást. Két csoportot vizsgált, az ún. tartósan tünetmentesekét (long term asymptoma-tic, LTA) és a gyorsan progrediálókét (rapid progressors, RP). Az elõbbi csoportba tartozó személyeket a következõ kritériumok alapján válogatta ki: több mint 8 éve bizonyí-tott anti-HIV pozitivitás, 500/m l-nél magasabb CD4+ szám, tünetmentesség, antivirális kemoterápiára még nem került sor. A két csoportban a HLA I osztály által korlátozott anti-gag CD8+ CTL-választ mérte és megállapította, hogy a LTA csoportot stabil immunfunkciók, erõs, perzisztens anti-gag CTL-válasz és a HIV-fertõzött sejtek relatív alacsony aránya jellemzi. Az RP csoportban azt találta, hogy a progresszióval párhuzamosan fokozatosan fejlõdik ki az immundeficiencia, növekszik a viral load és csökken az anti-gag CTL-válasz. Mindezek alapján azt a következtetést vonta le, hogy az erõs anti-gag CTL-válasz hozzájárul a tünetmentes periódus fenntartásához.
Reinhardt Kurth munkacsoportjának az afrikai zöldmajmokon (african green monkeys, AGM) tett megfigyeléseirõl számolt be. Nagy lépéssel jutnánk közelebb a HIV pato-genezisének megértéséhez, ha sikerülne felfedni az afrikai zöldmajmok titkát. Ezek a majmok természetes gazdái ugyanis a SIVAGM vírusnak, (amely közeli rokona a HIV-nek) de ez a fertõzés nem vezet sem betegséghez, sem az állatok elhullásához. Pontról-pontra végigvette az elõadó azokat a lehetõségeket, amelyek akár a gazdaszervezet (AGM), akár a vírus (SIVAGM) részérõl hozzájárulhatnak az állatok egészségének fennmaradásához:
1. A vírus-specifikus immunválasz. A fertõzött majmokban nincs szignifikáns neutralizáló, citotoxikus, komplementaktiváló vagy enhancing antitest képzés, viszont minden állatban kimutatható a vírus-specifikus ADCC reakció, NK és CTL sejtek jelenléte.
2. A SIV burkában megtalálható az immunszuppresszív domén, de ez in vitro nem oly hatékony, mint a HIV analóg doménja (HIVenv 583-599).
3. A sejt-tropizmus. A SIVAGM is képes megfertõzni monocitákat, de a sejtekben mérhetõ, a mikroorganizmusok sejten belüli pusztulásával arányos respiratory burst tízszer erõsebb, mint a HIV esetében mérhetõ. A virionok nem okozzák a sejtek apoptózisát.
4. Variabilitás. Jóllehet a SIV reverz transzkriptáz enzime 2-20-szor pontosabban dolgozik, mint HIV-é, a variabilitás mindkét esetben 0,1-15 % között mozog.
5. A SIVAGM esetében a viral-load alacsonyabb, mint tünetmentes HIV-pozitív személyekben.
6. A vírusszaporodás szuppressziója a fertõzött sejtekben. Az egyik döntõ különbség itt mutatkozik a két gazdaszervezet között, mert míg embereknél a T-sejteknek csak kb. a harmada CD8+, addig az afrikai zõldmajmokban négyszer annyi CD8+ T-sejt van, mint CD4+. (A CD4/CD8 arány emberekben 2.2, rhesus fajokban 0.8, csimpánzban 0.6, AGM-ben és mangabeyben 0.13).
7. Immunodeficiency-virus suppressing lymphokine. Ezt az afrikai zöldmajmokban újonnan leírt limfokint CD8+, CD11b-, HLA DR+ sejtek termelik és képes kapcsolódni CD4+ sejtekhez, ahol nem lítikus, dózisfüggõ, HLA nem-korlátozott módon képes gátolni az immundeficiencia vírusok termelõdését. A limfokin széles reaktivitást mutat, és korrelál a klinikai státusszal. A molekula nem hasonlít más limfokinre, kicsi, hõvel és pH-val szemben stabilis, hatása valószínûleg RNS szinten érvényesül. Feltehetõ, hogy elõsorban ez a molekula a felelõs az afrikai zöldmajmok egészségének fenntartásáért.
D. Bolognesi az oltóanyag kutatást összegezve kiemelte, hogy a ma létezõ (fõleg burok alegységet tartalmazó) vakcinákkal csak azt tudtuk elérni, hogy laboratóriumi törzsek ellen hatékony, fõként neutralizáló ellenanyagok termelõdését kiváltó immunválaszt indítunk be. Mindennek okaként az állatmodell és in vitro assay hiányát, valamint azt a tényt hozta fel, hogy a különbözõ rendszerekben tett megfigyeléseket nem lehet egységesen emberre lefordítani. Új koncepciót kell találnunk, hangsúlyozta, ha a vad vírusok ellen is hatékony oltóanyagot akarunk konstruálni. Ennek a vakcinának védenie kell a fertõzés ellen, kontrollálnia kell a betegség progresszióját és meg kell akadályoznia a transzmissziót. Elõadását azzal a gondolattal fejezte be, hogy feltehetõen 1997-re lesz olyan vakcina, amely hatásos CTL-választ is elõidéz, és 1999-re olyan, amely mindezek mellett nyálkahártya-immunitást is kivált.
J. Berzofsky a peptid ill. alegység vakcinák fejlõdését foglalta össze. A mai, elsõ generációsnak nevezett vakcinákkal sikerült elérni, hogy az immunizálásra használt molekula csak azokat az immunválaszokat váltsa ki (neutralizáló antitestek, CTL-válasz és Th1 típusú citokin válasz), amelyek valóban optimálisak a védelem szempontjából, és ne az összest, amit egy HIV burokfehérje-konstrukció kiválthat (az elõbbiek mellett szuppresszor sejtek, autoantitestek, enhancing antitestek és Th2 citokin válasz). Munkacsoportjuknak sikerült elõállítania olyan (általuk második generációsnak nevezett) konstrukciót, amely több epitóp összekapcsolásával ill. szekvenciacserével erõsebb immunválasz beindítására képes.
Susan Zolla-Pazner elõadásában a neutralizáló antitestek (NAb) titerének, hatásának mérésérõl szólva egy buktatóra hívta fel a figyelmet. Ha PHA-val stimulált sejtekkel mérjük a neutralizáló antitestek hatását, az az idõvel is változni fog. Ezt a sejtfelszín folyamatos változásával magyarázta, ami a vírus-sejt kapcsolatban is változást okozhat. A neutralizáló hatás ugyanis csak akkor érvényesülhet, ha a CD4-gp120 kapcsolat létrejön. A jelenség kiküszöbölésére az ún. nyugvó sejt (resting cell) assay-t dolgozták ki, melyben nem blasztokon, hanem nyugvó sejteken mérik a neutralizáló hatást. Az új assay birtokában lehet, hogy át kell értékelnünk az eddigi eredményeinket, hangsúlyozta.
A fenti néhány kivonat igazán csak szemelvény a rengeteg elõadásból, de mint a világkonferenciákon megszokott (és most is így volt), a résztvevõk a párhuzamos programok miatt még egy szûk témakörben sem tudnak mindent áttekinteni.